本文列举了多尼培南侧链的经典合成方法，旨在为研究人员提供全面的合成策略选择参考。

简述：多尼培南侧链，英文名称：(4-nitrophenyl)methyl (2S，4S)-4-acetylsulfanyl-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-sulfamoylamino]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate，CAS：491878-06-9，分子式：C20H28N4O9S2，密度：1.45，折射率：1.616。

多尼培南侧链是多尼培南必需的关键中间体，多尼培南是由日本 Shionogi公司开发的一种新型碳青霉烯的广谱抗生素，2005年首次在日本上市，多尼培南可用于治疗泌尿道感染、呼吸道系统感染、复杂性腹内感染以及肾脏和脑部感染，对革兰阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰阴性菌的抑制活性高于亚胺培南。

合成：

1. 路线一：

2. 路线二：

3. 路线三：

4. 路线四：

以L-羟基脯氨酸为起始原料，通过氨基保护、羧基保护、羟基活化、还原反应、乙酰硫化反应、缩合反应步骤得到多尼培南侧链。具体实验步骤如下：

（1）氨基保护

200L反应釜中，L-羟基脯氨酸12.4kg，氢氧化钠13.6kg溶于水 120L，冷至 0℃，滴加50%的氯甲酸对硝基苄酯的甲苯溶液41kg，0~5℃搅拌1h，分取水层，水层用浓盐酸调 PH至 2，析出固体，离心，烘干，得白色固体 25.6kg。

（2）羧基保护

200L反应釜中，将(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-羧基-4-羟基吡咯烷 20kg 溶于甲醇 30L，加入浓硫酸1.2kg，升温至 65℃搅拌回流 7h，浓缩后，加入乙酸乙酯100L，饱和氯化钠溶液100L，分取有机层，干燥，浓缩得油状物，直接投入下步反应。

（3）羟基活化

200L，反应釜中，将(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基 -4-羟基吡咯烷 20.9kg溶于二氯甲烷 80L，加入三乙胺 7.4kg，冷至 10℃以下，滴加甲磺酰氯 7.6kg，搅拌 5h。加入 5%硫酸溶液 40L，分出有机层，5%氯化钠溶液50L洗涤，浓缩溶剂，油状物直接投入下步反应。

（4）还原反应

200L反应釜中，冷却下，(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基 -4-甲磺酰氧基吡咯烷 18.5kg 加入到乙醇 62L和四氢呋喃 41L混合溶剂中，2h 内分批向其中加入硼氢化钾 4.5kg，-10℃以下反应 5h，冷却下加入 5%硫酸37L至水层pH=5，加入 70L水，140L乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层浓缩至30L左右，冷却析品，抽滤干燥得白色固体16kg。

（5）乙酰硫化反应

200L反应釜中，投入(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基 -4-甲磺酰氧基吡咯烷15.5kg，硫代乙酸钾 9kg，溶于 DMF40L和乙酸乙酯 62L中，升温至65℃，反应搅拌 6h，冷至 30℃，加入 5%硫酸 48L，浓缩除去乙酸乙酯，室温搅拌 1h，抽滤，乙酸乙酯重结品，烘干得淡黄色固体 10.1kg。

（6）缩合反应

200L反应釜中，投入(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基 -2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷 8.3kg，三苯基膦 7.4kg，N-叔丁氧羰基氨磺酰胺 6.9kg，乙酸乙酯100L，滴加偶氮二甲基二异丙酯 5.65kg，反应 7h，浓缩，加入甲醇 40L，和水 5.2L，50℃搅拌 2h，冷至室温搅拌过夜，收集沉淀得类白色固体10.4kg。mp:135℃。

参考文献：

[1] 黄山市歙县宏辉化工有限公司. 一种多尼培南侧链的合成工艺. 2011-11-23.

[2] 江西如益科技发展有限公司. 一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法. 2020-11-20.