通过合成3-羟基-4-甲氧基苯腈并探讨其应用，期望为3-羟基-4-甲氧基苯腈的研发提供有益信息。

简述：3-羟基-4-甲氧基苯腈，英文名称：3-Hydroxy-4-methoxybenzonitrile，CAS：52805-46-6，分子式：C8H7NO2，密度：1.24g/cm3。3-羟基-4-甲氧基苯腈是合成吉非替尼的重要中间体。

1. 合成：

（1）方法一：

在100mL三口瓶中，依次加入24.0mL甲酸(96%)、5.0g(32.9mmol)异香兰素和4.2g(61.8mmol) 甲酸钠，加热至约85℃。将3.0g(18.3mmol)硫酸羟胺分批缓慢加入，于85℃搅拌反应5h，冷却至室温，加入100mL饱和NaCl溶液，过滤，水洗，无水MgSO4干燥，得到白色固体3-羟基-4-甲氧基苯甲腈(4.7g，94%)。

（2）方法二：

将5 g(32．9 mmol)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛加入到25 mL乙腈中，置于油浴锅中加热回流，当开始回流时分6批加入4.64 g(65.8 mmol)盐 酸羟胺，1 h内加完。盐酸羟胺加完后，继续回流反 应4 h，TLC监控反应进程，反应结束后，旋蒸除去大 部分乙腈，剩余物加入冰水和饱和食盐水，搅拌1 h 后过滤，滤饼用纯水洗涤3次，得到粉红色固体产物，收率96%，熔点:131～132℃。

2. 应用：

4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈是一种重要的医药中间体，可用来制备表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物——吉非替尼。合成步骤如下：

（1）N-(3-氯丙基)吗啉(3)的合成

将12.0g(137.7mmol)吗啉和8.4g(60.8mmol)无水碳酸钾溶于34.0mL THF中，缓慢滴入10.0g (63.5mmol)1-氯-3-溴丙烷，搅拌下于85℃反应6h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤，合并滤液和洗液，用100mL 10%NaHCO3洗涤1次，100mL水洗2次，无水MgSO4 干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物 3(11.5g，98%)。

（2）4-甲氧基-3-［3-(吗啉-4-基)丙氧基］苯甲腈(4)的合成

将4.7g(31.5mmol)化合物3-羟基-4-甲氧基苯甲腈、8.7g(62.9mmol)无水碳酸钾和30.0mL DMF混匀，加热至约85℃。加入5.6g(34.2mmol)化合物N-(3-氯丙基)吗啉，同温搅拌10h，减压蒸除溶剂，剩余物加水稀释，二氯甲烷萃取3次，无水MgSO4干燥，旋干溶剂得到棕色粘性液体4-甲氧基-3-［3-(吗啉-4-基)丙氧基］苯甲腈(8.2g，95%)。

参考文献：

[1]纵朝阳,李苗苗,孙国香等. 4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲腈的合成工艺 [J]. 精细化工, 2018, 35 (03): 525-528. DOI:10.13550/j.jxhg.2018.03.025

[2]杨诗婧,贾云宏,蔡东等. 4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲腈的合成研究 [J]. 化学通报, 2012, 75 (10): 945-947. DOI:10.14159/j.cnki.0441-3776.2012.10.018