肺癌的现状

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，而且由于环境等各种因素影响，正在以每年超过3％的速度增加。而在已经确诊的患者中有80-85％的为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由间变性淋巴瘤激酶(ALK)的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、选择性ALK抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局(FDA)批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

用途是什么？

2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺是色瑞替尼合成中的关键中间体。

如何制备？

一种2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法，其合成路线如下：

其中，

(a)化合物1与CH3CH(CH3)X发生烷基化反应，生成化合物2；其中，X为卤素或磺酸酯离去基，比如Cl，Br，I，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基，所述取代是指被甲基，乙基，异丙基中的一种或多种取代，反应在溶剂和碱存在下进行，溶剂为水，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物；

(b)化合物2与酰化试剂发生酰化反应，生成化合物3，酰化试剂为醋酸酐RCOOCOR或酰氯RCOX’，R为直链或支链的C1-C6烷基，X’为卤素；

(c)化合物3与氧化剂发生氧化反应，生成化合物4；

(d)化合物4在溶剂中发生水解反应，生成化合物5；

(e)化合物5与化合物6发生偶联反应，生成化合物7，反应在钯催化剂和碱的存在下进行，碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种或其中多种的混合物。

本工艺与已有文献工艺相比，避免了使用很臭的异丙硫醇试剂，更加环保。整体合成路线的原料易得，反应单元操作简便，适合工业化生产。

参考文献

CN104892526A