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看完了我是不是药神,我打算合成一种化合物!

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1人参与回答
,仪表工 12天前回答

自问自答

我打算合成一种化合物——左乙拉西坦


这只是一种治疗癫痫的化合物,没有半点不和谐的东西,我也只打算以科研为目的,不会把这个东西投入到谋利中

] 左乙拉西坦(Levetiracetam)是比利时UCB制药公司研发的一种新型抗療痫药物,其化学名称为(S) -2- (2-氧代-1-批咯烧)丁酸胺,英文名为:(S)-2-(2-0xopyrrolidin-l-yl)butananide,分子式为=C8H14N2O2,分子量为 170.21,其化学结构式为:


[0003]



什么原因导致我想去合成这种化合物,说来话长。


去年我回老家,见一个父亲同事的孩子,我叫他哥,这个哥读书成绩不好,读完高中就去打工去了,我读大学,我毕业了他一直在打拼,这么多年下来,找了个老婆,在老家买地皮修了个小二楼,女儿都三岁了。按道理说是小康之家或者幸福的一家子,不过运气不好,小孩有癫痫,偶尔发作。


这两口子先信中医(很正常,家里面有老人的都认为中医能解决问题),开了一堆中药熬水喝,药方蝎子什么的都有,结果不起效果。


然后用西药,CT、脑电图都检查了,没什么异常,医生开了丙戊酸钠。


这个药很便宜,到处都有卖,确实很管用,吃了就几乎不发作了,不过后面抽血化验,转氨酶升高,很简单,这药有肝脏毒性,如果是个大人没有问题,不过是个小孩,按照医生的处方要吃两年,小孩受不了。所以医生建议他们换药,换一种国外的新药,也就是左乙拉西坦。

这个药是比利时公司生产的,是一种新药,投入到临床运用不到,在医院的售价是700块一盒,一盒有30粒左右,刚好可以管一个月,也就是他必须每个月花700块在小孩身上。我这位认识的朋友收入并不低,他两口子月收入在2w+以上,也就是这点钱对他们来说不算什么。


但是其他忍受这个病折磨的人呢?那些月收入低于1000元的人呢?那些没有医保的人呢?


比利时的科学家厉害,你们发明了一种先进的药物,为人类做出了贡献。。。。。。佩服你们。。。。。好了佩服就到这里。。。我打算以研究为目的合成这种化合物,尝试用低成本得到方式合成出来。不管是否合成出来,我都不会把产物投入到临床中去,只是作为合成的实验,然后开源方法和过程。


我只是一个计算机行业的从业者,一个利用业余世界研究的化学爱好者,我只取得过电子通信专业的大学学士学位,没有太多的化学的基础,我的理论只在高中化学的水平上加上一点有限的能材方面的知识。但我希望我的研究能做出一些贡献,可能我中二了一些。。。


这些书籍,是我挑战这个巅峰的弹药,这个项目我可能会持续几年。



                                                                  

                           
我首先谷歌了这东西的合成论文,有中文文献:

原文地址:

http://www.google.com/patents/CN102558012B?cl=zh



这里也能查到合成方法:

http://www.basechem.org/chemical/50456

92.25g(0.5mo1)(S)-2-氨基-4-甲硫基丁酰胺溶于600ml二氯甲烷,在室温加入84g无水硫酸钠。然后冷至0℃,加入115gKOH和8.1g(0.025mo1)四丁基溴化铵在100ml二氯甲烷的溶液。在同样的温度下滴加77.5g(0.55mo1)4-氯丁酰氯在100ml二氯甲烷的溶液,在滴加过程中,不断地加入550ml二氯甲烷以稀释反应液。加毕,在0℃搅拌2h,然后加入29g KOH。再反应4.5h后,再加入29g KOH。过滤,滤液减压浓缩,剩余物经硅胶层析提纯(层开剂为:二氯甲烷-甲醇-氨水,95.5:4.5:0.2μ/μ/μ),得66g(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,为白色粉末,收率61%。
50g Raney Ni、386ml水和7g(0.0324mo1)(S)-α-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加到反应瓶中,在75℃搅拌1h。过滤,减压蒸出水。5.3g剩余物用60ml乙酸乙酯重结晶,得3.87g左乙拉西坦,熔点112~115℃,收率69%。



1.       (S)-2-氨基丁酸甲酯的制备
在反应瓶中加入无水甲醇500ml,冷却到-10 ?C时滴加OCl2 63.5g(0.53mol)滴毕,于0~5?C下分批加入(S)-2-氨基丁酸50g(0.485mol),加毕,自然升温至室温,搅拌下,当达到室温时,再搅拌反应24h.反应毕,于50?C减压浓缩回收甲醇,得到白色固体L-甲巯氨酸甲酯盐酸盐.加入100ml水溶解,用浓氨水中和至pH8~9,用乙酸乙酯提取,有机层减压浓缩,得无色油状物(S)-2-氨基丁酸甲酯50.3g,收率88.6%.
2.       (S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯的制备
在反应瓶中加入异丙醇510ml,搅拌下加入(S)-2-氨基丁酸甲酯50.3g(0.43mol),溶解后加入三乙胺50.0g(0.49mol),油浴加热至回流,滴加95%的4-溴丁酸乙酯98.5g(0.48mol),加毕,搅拌回流24h.[TLC跟踪,展开剂为乙酸乙酯/正己烷(1:1),Rf 0.38---原料,Rf 0.75---产物].当原料点消失后,反应毕.将反应混合物冷至室温,用6mol/L盐酸调pH至3~4,产生固体,加入二异丙基乙醚后过滤,固体物用饱和NaHCO3溶液溶解,乙酸乙酯提取,有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩,得无色油状物(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯80.0g,收率81%.
3.       (S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯的制备
在干燥的反应瓶中加入(S)-4-[(1-甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯70.0g(0.3mol)和甲苯350ml,搅拌溶解,再加入2-羟基吡啶1.43g(0.015mol),油浴加热至回流,搅拌回流24h.反应毕,减压浓缩,得棕色油状物(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸甲酯53g,收率95%.
4.       左乙拉西坦的合成
在反应瓶中加入甲醇500ml和去离子水33ml,冷却至0?C,搅拌加入50.0g(0.27mol),溶解后通氨气至饱和,密闭反应瓶#在0~5?C下搅拌反应96h[TLC跟踪,展开剂为乙酸乙酯/丙酮(3:1).产物Rf=0.28,原料Rf=0.6].原料点消失,反应结束,减压蒸馏,得黄色固体左乙拉西坦粗品41.5g,收率90.2%.
将左乙拉西坦粗品41.5g溶于丙酮350ml,搅拌加热溶解,加入活性炭适量,搅拌回流20min,趁热过滤,滤液冷却到0?C析晶,过滤,得左乙拉西坦白色晶体31.1g,收率75%,mp116~117?C.产品纯度(HPLC)99.8%,含量99.5%,干燥失重0.3%.

 
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