比索洛尔和奈必洛尔是两种常用的β 受体阻滞剂拮抗剂。深入探讨这两种药物的区别，可以为相关领域的研究提供宝贵的参考，有助于优化治疗策略和药物开发。

简介：什么是比索洛尔和奈必洛尔？

血压是常见的心血管疾病之一，是危害居民健康最主要的慢性疾病之一，且高血压患者往往合并血糖、血脂紊乱等并发症，因此如何个体化用药是治疗高血压的重要环节。在中国，β 受体阻滞剂仍是高血压治疗的一线药物。

β 受体即 β 肾上腺素受体，主要分为 3 种亚型：β1、β2和 β3，存在于身体的不同部位。β1受体主要存在于心脏组织中，β2 受体主要存在于肺部，β3 受体主要存在于脂肪组织和心脏组织中。β 受体阻滞剂可以选择性地与 β受体结合，从而阻断神经递质和儿茶酚胺对 β 受体的激动作用。根据不同的生物化学和药理特性，β 受体阻滞剂分为三代：第一代药物（普萘洛尔、索他洛尔等）是非选择性的，可同时靶向 β1和 β2受体，这一作用特点带来了一些不良影响，如支气管收缩和代谢紊乱；第二代药物（美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔等）是选择性 β1受体阻滞剂，主要作用于心脏；第三代药物（奈必洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔）对 β1受体的选择性更高且具有额外的血管舒张特性，有更好的血流动力学特征以及更轻微的不良反应。三代 β 受体阻滞剂代表药物及作用特点见下表。

1. 奈必洛尔比比索洛尔强吗？

1.1 受体结合

奈必洛尔对人类心脏 β1 受体的亲和力比对 β2 受体的亲和力高 321 倍，这使其对 β1 受体的选择性比同类药物更高 。奈必洛尔对 β1 肾上腺素受体的选择性比比索洛尔高 3.5 倍。

1.2 比索洛尔与奈必洛尔在高血压中的比较

Iana Ivaylova Simova等人确定了两种β受体阻滞剂奈必洛尔和比索洛尔对新诊断高血压患者内皮功能的影响。研究方法为：25 名高血压患者，平均年龄（± SD）为 45.3±11.5 岁，随机接受 8 周的奈必洛尔或比索洛尔治疗，采用开放标签交叉设计。在治疗开始时和每 8 周治疗期结束后测量血流介导的内皮依赖性血管扩张 (FMD)。在每个治疗期结束时，进行 24 小时动态血压 (BP) 监测。

两种β受体阻滞剂对血压的影响相似。开始治疗前的平均FMD为4.14±3.55%。接受奈必洛尔治疗后，FMD增加至8.99±4.21%，与基线有统计学差异（P<0.001）。

1.3 比索洛尔与奈必洛尔心率对比

S. E. Brett等人比较了比索洛尔与奈必洛尔的血流动力学效应，该研究采用双盲、随机、交叉设计，并在门诊环境中进行。研究参与者包括 15 名患有无并发症轻度原发性高血压的患者 （11 名男性，4 名女性，年龄 29 至 69 岁）。患者被随机分配接受奈比洛尔 （每天口服 5 毫克） 或比索洛尔 （每天口服 10 毫克），持续 2 周，然后进行 2 周的清除和 2 周的其他治疗。在每个基线结束时和每个积极治疗期进行测量（通过水银血压计和生物阻抗）。

积极治疗期间平均心率下降（比索洛尔治疗期间从 65 ± 2 次/分钟下降至 53 ± 3 次/分钟，p < 0.05，奈必洛尔治疗期间从 64 ± 3 次/分钟下降至 59 ± 3 次/分钟）。积极治疗期间收缩压/舒张压下降幅度与每次治疗相似（比索洛尔：143 ± 3/90 ± 2 毫米汞柱下降至 127 ± 3/80 ± 2 毫米汞柱；奈必洛尔：144 ± 4/92 ± 2 毫米汞柱下降至 131 ± 4/83 ± 3 毫米汞柱；每个 p < 0.01）。相反，全身血管阻力指数在奈必洛尔治疗期间下降（从 2854 ± 201 降至 2646 ± 186 dyn·sec·cm?5·m2，p < 0.05），但在比索洛尔治疗期间没有显着变化（基线 2848 ± 177，治疗后 2787 ± 159 dyn·sec·cm?5·m2）。

2. 副作用和耐受性

2.1 常见副作用

（1）比索洛尔的常见副作用包括头痛、疲倦和腹泻。此外，与酒精的相互作用可能会加重头晕的程度，增加发生晕厥的风险，因此建议在使用比索洛尔期间避免饮酒。

（2）奈必洛尔的常见副作用主要有头晕和疲倦。在服用奈必洛尔时，也应避免饮酒，因为酒精会加剧头晕感。与其他β-受体拮抗剂相比，奈必洛尔（Bystolic）较少引起勃起功能障碍和体重增加。

2.2 奈必洛尔与比索洛尔引起勃起功能障碍对比

勃起功能障碍 （ED） 有多种原因。已知某些抗高血压药物的使用会加剧和增加 ED 的风险。与 ED 风险较高的一种降压药是 β 受体阻滞剂。

Sulastri等人使用 PRISMA（首选报告、系统评价项目和荟萃分析）方法检索在 PubMed、Cochrane 图书馆和 Medline 数据库上发表的过去 20 年中发表的关于“β 受体阻滞剂”和“勃起功能障碍”的文章。根据纳入的已发表文章，使用 RevMan 5.4 版进行进一步的系统评价和荟萃分析。根据共 1578 名参与者的 6 项研究，参与者使用的 5 种 β 受体阻滞剂包括阿替洛尔 （17,8%）、比索洛尔 （31,1%）、卡维地洛尔 （10,8%）、美托洛尔 （9,8%） 和奈比洛尔 （30,5%）。

研究得到，奈比洛尔是一种推荐用于避免 ED 的 β 受体阻滞剂选择，因为与其他 β 受体阻滞剂相比，它患 ED 的风险较低。发现比索洛尔与 ED 风险较高相关，其次分别是阿替洛尔、美托洛尔和卡维地洛。

2.3 比索洛尔与奈必洛尔哮喘

β 受体阻滞剂是治疗心血管疾病的关键药物，但阻断气道 β2受体可导致哮喘患者出现严重的、有时甚至是致命的支气管收缩。尽管心脏选择性 β1受体阻滞剂可能比非选择性 β 受体阻滞剂更安全，但它们仍然相对禁忌且处方不足。

3. 剂量和换药注意事项

3.1 奈必洛尔与比索洛尔的剂量

（1）比索洛尔

初始剂量：每天口服 5 毫克一次

剂量滴定：如果没有达到预期效果，可以将剂量增加至 10 毫克，然后根据需要增加至 20 毫克

最大剂量：每天 20 毫克

（2）奈必洛尔

初始剂量：每天口服 5 毫克

剂量调整：根据需要每两周增加一次剂量，直至每天一次 40 毫克。

最大剂量：每天 40 毫克H3：从比索洛尔换成奈必洛尔

3.2 从比索洛尔换成奈必洛尔

比索洛尔和奈必洛尔均能有效治疗高血压和心力衰竭等疾病。奈必洛尔的额外血管扩张特性可以改善血液流动并可能减少勃起功能障碍等副作用，有些人会考虑从比索洛尔换成奈必洛尔。具体请咨询您的医生：他们将评估您的病史和当前状况，以确定是否适合改用奈必洛尔。为了尽量减少任何副作用，您的医生可能会建议逐渐减少比索洛尔的剂量，同时逐渐增加奈必洛尔的剂量。并且要跟踪过渡期间出现的任何新的或恶化的症状。

4. 比索洛尔与奈必洛尔一起服用

比索洛尔与奈比洛尔一起使用可能会产生累加效应，导致严重的心动过缓（低心率）和低血压（低血压）。如果您有任何问题或疑虑，请咨询您的医生。您的医生可能会开出不相互作用的替代方案。请务必告诉您的医生您使用的所有其他药物，包括维生素和草药。在未先咨询医生的情况下，请勿停止使用任何药物。

5. 建议

比索洛尔与奈必洛尔在治疗高血压和心血管疾病方面都发挥重要作用。由于每个人的健康状况不同，这些药物的效果和副作用可能会因人而异。因此，在选择或转换药物时，务必咨询医生。医生将根据个人的具体情况提供专业建议，以确保选择最适合的治疗方案，并有效管理潜在的副作用。

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多非利特是一种重要的Ⅲ类抗心律失常药物，具有广泛的临床应用价值。本文旨在介绍多种合成多非利特的方法和策略，以帮助读者了解如何有效地合成这一关键药物。

简介：多非利特（dofetilide）是一种可供口服及静脉注射使用的新型Ⅲ类抗心律失常药物。大量临床试验结果表明，该药在转复新近发生的心房扑动（房扑）、心房颤动（房颤）方面明显优于他抗心律失常药。1999年美国食品药品管理局（FDA）已将其列为治疗心房扑动、心房颤动的一线理想药物。

多非利特是一种结构上类似于抗心律失常药索他洛尔的甲烷磺胺衍生物。其药理作用机制是通过抑制快速钾电流 （Ikr）增加动作电位持续时间（QT间期）而发挥Ⅲ类抗心律失常药物的效应。对猪的心肌细胞电生理研究结果表明多非利特只阻断快钾电流，不阻断慢钾电流，从而明确了其对离子通道的选择性。因为它特异性地阻断快钾电流，故被称为纯Ⅲ类抗心律失常药物。多非利特阻断快钾通道使复极延长心室动作电位时程延长，其作用与其浓度相关。这一作用亦与有效不应期延长有关，而与相对不应期延长无关。动物实验证实，多非利特不影响快速钠内流，故不影响0相除极。其对心房有效不应期的影响较之对心室有效不应期的影响强10倍，对传导速度则无影响，亦不影响PR间期或QRS间期，无负性肌力作用。

合成：

1. 以苯乙胺为原料经过硝化得到对硝基苯乙胺盐酸盐（Ⅲ ）。对硝基苯酚溴乙基化得到对硝基苯基溴乙基醚 （Ⅴ），然后Ⅲ和Ⅴ缩合得中间体（Ⅵ ），再经甲基化、氢还原、甲磺酰化得到产品多非利特。此反应原料易得，反应条件较 好控制，适合生产需求。

2. 采用价格低廉且国内易于购买2－（4－硝基苯基）乙酸作为起始原料，经酰氯化、N－酰化、三氟化硼还原、N－烷基化、氢化还原、 甲磺酰化制得多非利特,其合成路线见图。

在碳酸钾存在下，对硝基苯酚与1，2－二溴乙烷容易进行烷氧基化反应，生成中间体2；采用现制备的乙硼烷还原中间体4可得到中间体5，且可以避免硝基同时被还原成胺基；在化合物6的硝基还原反应中，使用钯催化氢化代替铁粉还原等法可在较低的温度下定量还原硝基成胺基，且几乎没有副产物；实验中1的制备采用乙腈为溶剂，甲磺酰氯磺酰化试剂在室温条件下进行的。

3. 以国产化工原料对硝基苯酚、对氨基苯乙醇为起始原料的合成路线。将对 硝基苯酚经取代、还原、甲磺酰化等反应制得4-（β-溴乙氧基）甲磺酰苯胺（5 ）；将对氨基苯乙醇经甲磺酰化、甲氨化等反应制得4-［β-（甲氨基）乙基］甲磺酰苯胺（8），再与5经取代反应制得多非利特（1 ）。在制备 4-［β-（甲磺酰氧基）乙基］甲磺酰苯胺（7）时增加二氯甲烷作反应溶剂，将反应时间由24h缩短为6～8h；对4-［β-（甲氨基）乙基］甲磺酰苯胺（8）的后处理用醋酸乙酯回流提取代替了以往柱色谱。多非利特（1 ）粗品的精制用重结晶法代替了传统柱层析简化了操作，提高了收率和产品纯度。

4. 以3为原料，先经N- 烷基化反应得到4，N-甲基化得到5，再经还原和甲磺酰化反应得到1，并对工艺进行了适当改进。 改进后的工艺原料易得，反应温和，更适于放大生产。总收率46．5％。

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