克立硼罗，商品名为Eucrisa等，是一种非甾体类外用药物，用于治疗成人和儿童的轻度至中度特应性皮炎（湿疹）。
在美国，克立硼罗用于3个月及以上患者轻度至中度特应性皮炎的局部治疗。
在欧盟，克立硼罗用于2岁及以上患者受累体表面积 (BSA) 小于等于40% 的轻度至中度特应性皮炎治疗。
克立硼罗是一种磷酸二酯酶4抑制剂，主要作用于引起炎症的磷酸二酯酶 4B (PDE-4B)。化学结构上，克立硼罗是一种苯氧基苯并恶硼烷。对 PDE-4B 的抑制可以抑制肿瘤坏死因子 α (TNFα)、白细胞介素12 (IL-12)、白细胞介素23 (IL-23)及其他细胞因子的释放，而后者被认为与免疫反应和炎症有关。
特应性皮炎患者会产生高水平的细胞因子，进而导致皮肤的炎症反应。克立硼罗可阻断包括肿瘤坏死因子 α、白细胞介素（IL-2、IL-4、IL-5）和干扰素 γ在内的部分参与炎症反应的细胞因子的释放。基于此种阻断作用，克立硼罗有望缓解炎症反应，从而舒缓特应性皮炎的症状。
克立硼罗最常见的副作用为给药部位的局部反应（包括灼烧感或刺痛感）。
克立硼罗是一种磷酸二酯酶 4 (PDE-4) 抑制剂，尽管其在特应性皮炎中的具体作用机制尚不清楚。
克立硼罗（crisaborole）软膏由Anacor公司研发，并于2016年12月14日获FDA批准上市，商品名：EUCRISA，规格：2%。
2016年6月，辉瑞公司高价收购Anacor公司，以获得核心资产——克立硼罗软膏。
国内暂无本品注册上市。
克立硼罗是一种含硼的小分子抗炎药，作用机制尚未完全阐明。2015年7月，克立硼罗两项关键III期研究均达到主要终点和次要终点。2015年10月，克立硼罗长期安全性研究一线结果表明，克立硼罗间歇性使用12个月以上具有良好的耐受性和安全性。
过敏性皮炎是一种常见的复发性慢性炎性皮肤疾病，患者通常表现为以炎症和瘙痒为特点的慢性皮疹，好发于皮肤褶皱处，症状通常会持续14天以上。据估计，在美国大约有2500万人受过敏性皮炎（湿疹）困扰，其中婴儿和儿童占8%~18%。数量庞大的轻度至中度过敏性皮炎群体缺少安全有效的局部治疗药物，因此该领域存在着显著未获满足的巨大医疗需求。克立硼罗的临床数据极具竞争力，获批后很有可能成为这类患者群体的一线疗法。故克立硼罗被誉为一种潜在的“重磅炸弹”药物。
克立硼罗是一种常见的制药成分，广泛应用于医疗领域。它是一种抗生素，具有杀菌作用。本文将介绍克立硼罗在不同产品中的应用和作用。
首先，克立硼罗作为口服药物的成分出现。它可以用于治疗多种感染性疾病，如呼吸道感染、尿路感染和皮肤软组织感染等。口服克立硼罗可以通过杀灭病原体来控制感染，并帮助患者恢复健康。这些口服制剂通常以片剂或胶囊的形式供应。
其次，克立硼罗还可用于外用制剂。例如，它可以作为局部抗菌剂出现在乳膏、软膏或喷雾剂中。这些外用产品常用于治疗皮肤感染、创伤感染或手术后的创面预防。克立硼罗能够直接作用于感染部位，通过抑制病原菌的生长和繁殖，从而帮助减轻炎症和促进伤口愈合。
此外，克立硼罗还可以出现在眼药水中。眼药水中的克立硼罗可用于治疗眼部感染，如结膜炎和角膜炎等。它可以通过直接滴入眼睛，发挥抗菌作用，并减轻感染引起的不适和炎症。
除了上述产品，克立硼罗还可能作为其它制剂的成分。例如，它可能出现在注射剂中，用于治疗严重感染或需要静脉给药的疾病。此外，还有一些复方制剂中可能含有克立硼罗，以提供更全面的治疗效果。
综上所述，克立硼罗作为一种抗生素成分，出现在口服药物、外用制剂和眼药水等产品中。它在不同产品中的应用和作用有所不同，但都旨在杀灭病原体或抑制其生长，从而治疗感染性疾病。
克立硼罗是一种PDE4抑制剂，主要通过降解环磷酸腺苷而起作用。在特应性皮炎患者循环的炎症细胞中，PDE4活性增加。PDE4是一种特应性皮炎炎症性细胞因子产生的调节点，抑制PDE-4可降低促炎性细胞因子的释放。
克立硼罗软膏可能引起皮肤灼烧、刺痛、肿胀或发炎，呼吸困难或吞咽困难，心率急促，荨麻疹、疱疹、瘙痒或皮疹，皮肤发红，脸、喉咙或舌头肿胀。
使用克立硼罗软膏可能引起过敏反应，包括接触性荨麻疹。如果出现严重的瘙痒、肿胀和红斑，请立即停用克立硼罗软膏，并接受适当的治疗。
在动物实验中，克立硼罗可能增加雌性大鼠宫颈或阴道内良性颗粒细胞肿瘤的发生率，但临床意义尚不清楚。在另一项实验中，克立硼罗软膏未显示出致癌性。
根据体外和体内基因毒性试验的结果，未发现克立硼罗具有诱变性的证据。
在动物实验中，克立硼罗对生育能力没有影响。
(1)孕妇：目前尚无相关临床数据表明克立硼罗会对胎儿造成不良影响。
(2)哺乳：目前尚无临床资料表明克立硼罗会对母乳喂养婴儿造成影响。
(3)儿童使用：克立硼罗的安全性和有效性已在3个月及以上的儿童患者中得到证实。
(4)老年使用：克立硼罗的临床研究尚未包括足够数量的65岁及以上的受试者。
特异性皮炎，又称湿疹，是一种慢性炎症性皮肤病，具有反复发作的特点。临床症状表现为皮肤干燥、剧烈瘙痒和湿疹性皮疹。该病通常在婴幼儿期发病，不同年龄阶段具有不同的症状。尽管特异性皮炎发病缓慢，但克立硼罗作为一种药物，对于治疗该病具有很好的疗效。
克立硼罗适用于2岁及以上轻度至重度特应性皮炎患者。
克立硼罗是由Anacor公司研发的药物，辉瑞公司在2016年12月收购了Anacor公司，并获得了美国FDA的批准上市。克立硼罗是美国FDA在过去15年中批准治疗特应性皮炎的首个新分子实体。在2020年7月，克立硼罗软膏在中国获得了批准上市，成为中国第一个也是唯一一个适用于2岁及以上儿童和成人患者治疗轻中度特应性皮炎的无激素PDE-4抑制剂外用处方药。
克立硼罗是一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，通过抑制PDE4活性，改善机体的炎症反应。临床研究显示，在2-79岁轻度至中度特应性皮炎患者中，克立硼罗治疗28天可使患者病情显著缓解、皮疹完全消退或几乎完全消退。克立硼罗为众多特应性皮炎患者带来了新的治疗希望。
目前，克立硼罗是国内唯一一种抑制皮肤PDE4的非甾体外用药物。它曾被列入中国《第二批临床急需境外新药》。
他克莫司软膏长期使用不会引起皮肤屏障破坏、皮肤萎缩等不良反应，适用于面颈部、褶皱部位以及乳房、肛门外生殖器部位。与皮质类固醇激素软膏相比，外用他克莫司治疗特应性皮炎的效果更好，且发生肝肾功能异常、血常规异常及不良反应的概率较低，具有较高的治疗安全性。
克立硼罗软膏在婴幼儿AD中具有良好的耐受性及疗效，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于3个月及以上婴儿。在中国境内，克立硼罗软膏目前仅批准用于2岁及以上的轻中度AD。一项Ⅲ期长期开放研究证实了克立硼罗软膏应用长达48周的安全性，不同年龄组间的克立硼罗暴露程度和药物不良反应的发生率差异无统计学意义。
1. 治疗期间避免紫外线治疗、日光灯或晒床。
2. 治疗期间限制阳光暴露，即使皮肤上没有药物。如果需要户外活动，应穿着宽松的衣物遮盖治疗区，避免阳光暴露。医生应建议病人采取适当的防晒措施。
3. 不要用绷带、衣服或缠绕物包裹治疗区的皮肤，可以穿着正常的衣物。
4. 可与保湿剂一起使用，但需咨询医生确认所用产品是否适合。湿疹患者的皮肤可能非常干燥，良好的皮肤护理至关重要。如果需要使用保湿剂，请在使用他克莫司软膏后再使用。
5. 只将软膏用于湿疹受累的皮肤区域，短期使用，必要时可间断性重复使用。
如果出现严重瘙痒、肿胀和红斑等过敏反应的体征和症状，应立即停药并进行适当的治疗。
1. 成人：0.03% 和 0.1%。在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次。
2. 儿童：0.03%。在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次。
3. 应使用能控制特应性皮炎症状和体征的最小量，当症状和体征消失时应停止使用。不宜采用封包敷料外用。
将一薄层涂于患处，每日两次。仅外用，不宜口服、眼内使用或阴道内给药。
主要为用药初期发生的局部瘙痒、刺痛或灼烧感，通常发生于用药后5分钟，可持续1小时，但随症状改善而减弱或消失。还可能出现其他药物不良反应。
常见不良反应为皮肤涂抹部位疼痛（4%），严重不良反应为免疫系统超敏反应。
综上所述，他克莫司软膏和克立硼罗软膏在治疗特应性皮炎方面有一些区别。他克莫司软膏具有较高的安全性，长期使用不会引起皮肤屏障破坏和皮肤萎缩等不良反应。克立硼罗软膏在婴幼儿AD中使用安全范围更广，且不良反应较少。在选择药物时，应根据实际病情和医生的建议进行，切勿自行购买和使用。
本文旨在探讨利用2-氰基苯基硼酸合成克立硼罗的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景： 2-氰基苯基硼酸及其酯和盐是合成药用活性成分例如吡仑帕奈(Perampanel) 或 E2040 的中间体。吡仑帕奈是目前处于临床3 期的用于治疗帕金森氏病、癫病症和多发性硬化症的药物活性成分。
应用：合成克立硼罗
克立硼罗(Crisaboeole),化学名称是4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈,是一种磷酸二酯酶抑制剂,用于治疗真菌感染,特别是用于治疗甲癣或皮肤真菌感染。由Anacro制药公司研发并于2016年12月获得FDA批准在美国上市商品名为Eucrisa,是一种局部用药膏剂。具体制备步骤如下：
S1、将邻氰基苯硼酸与浓硝酸进行硝化反应得到2-氰基-4-硝基苯硼酸；S2、2-氰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸；S3、2-甲酰基-4-硝基苯硼酸经过还原反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸；S4、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸经过缩合反应得到2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯；S5、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸半酯经过还原反应，重氮化水解反应得到2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯；S6、将2-羟甲基-4-羟基苯硼酸半酯与对氟苯甲腈进行醚化反应得到克立硼罗。
实验中，S1中，硝化反应的催化剂是浓硫酸，硝化反应的反应温度为40-100℃优选为80℃。邻氰基苯硼酸与浓硫酸的摩尔比为1：4-6，邻氰基苯硼酸与浓硝酸的摩尔比为1：4-6；
S2中，还原反应的还原剂为二异丁基氢化铝，2-氰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1-2，还原反应的反应温度为-78至10℃；
S3中，还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾， 2-甲酰基-4-硝基苯硼酸与还原反应的还原剂的摩尔比为1：1-5；
S4中，缩合反应的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种，缩合反应的催化剂浓度为1-10mol/L，缩合反应的反应温度为10-50℃；
S6中，醚化反应的催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氟化铯中的至少一种，醚化反应的反应温度为60-140℃，醚化反应的反应时间为8-24h。
参考文献：
[1]纪海健,白雪峰.Miyaura硼化反应法合成4-氰基苯硼酸[J].化学与粘合,2020,42(01):20-22.
[2] 安徽省庆云医药股份有限公司. 一种克立硼罗的制备方法:CN201811270792.9[P]. 2021-02-05.
[3] 意大利合成制造有限公司. 制备2-氰基苯基硼酸和其酯的方法:CN201380012249.8[P]. 2014-11-12.
克立硼罗软膏（商品名为Eucrisa）是Anacor公司开发的一款非甾体PDE4抑制剂，辉瑞公司于2016年5月斥资52亿美元收购该公司获得此药物。同年2016年12月，克立硼罗获得FDA批准上市，成为美国FDA在过去15年来批准治疗特应性皮炎（AD）的首个新分子实体的处方药，也是首个抑制皮肤PDE4的非甾体外用药物。Eucrisa的适应症得到进一步扩大，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准Eucrisa的补充新药申请，将治疗轻度至中度特应性皮炎儿童患者的最低年龄限制从2岁扩展至3个月，唯一一个美国FDA批准为适用于年龄低至3个月轻中度AD儿科患者的无类固醇局部处方药，这对于每个饱受特应性皮炎折磨的患儿无疑是一大福音。
2020年，适应症为：2岁及以上儿童和成人轻度至中度特应性皮炎患者的局部外用治疗的特应性皮炎创新药克立硼罗正式在中国上市，商品名“舒坦明”，该药已被纳入《第二批临床急需境外新药》名单。并于2021年进入国家医保医保谈判目录（乙类）。在业界看来，舒坦明的上市打破了10多年来在外用非激素抗炎领域无新产品的现状，更是填补了我国儿童特应性皮炎未被满足的治疗需求。
特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒的皮疹为特点的慢性复发性皮肤炎症疾病。又称为异位性皮炎、特应性湿疹、遗传过敏性皮炎。本病多数初发于婴幼儿，绝大多数特应性皮炎在5岁前发病，成年人也可见，其中大约有50%的成年患者1岁前即起病。当患者表现为湿疹样皮损，临床医生应怀疑有特应性皮炎的可能，需详细询问病史、家族史，结合临床表现和全面体检进行诊断。必要时进行外周血嗜酸性粒细胞计数、血清总IgE、过敏原特异性IgE、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及斑贴试验等检测。“皮肤瘙痒”是特应性皮炎的主要诊断标准。
外用糖皮质激素作为特应性皮炎的一线疗法，可以快速有效控制炎症，减轻症状，但长期大面积使用可能导致皮肤变薄、毛细血管扩张等不良反应，外用糖皮质激素也不宜用于眼睑或生殖器等敏感部位。加上老百姓很多对激素有恐惧心理，大量家长尤其是小龄儿童患者家长，会有较多顾虑，从而导致用药依从性较差。而国际和中国特应性皮炎指南都强调维持治疗的重要性，特应性皮炎需要一个长期管理的治疗方案。2022年中华皮肤科杂志公布的《特应性皮炎外用制剂合理应用及患者指导专家共识》指出，超强效和强效激素连续用药不超过2-3周，中效激素连续用药不超过4-6周。如皮损和瘙痒显著减轻，可换用强度较初始激素低的其他激素，或减少激素使用频率，或换用非激素药物序贯治疗，通过长期治疗延长缓释期，减少复发。
轻度特应性皮炎患者一般皮损面积小，治疗主要以外用药为主。目前我国外用药主要有外用糖皮质激素类和钙调磷酸酶抑制剂类。不过激素治疗存在一定的不良反应，很多人“谈激素色变”，而且在面部、皱褶部等一些特殊部位也不适合长期使用激素，这样的局面使得AD治疗上存在着巨大的需求空白。
克立硼罗最大的优点就在于，它是一种小分子的非激素类药物，可以做到治疗效果和舒适度二合一，甚至对有些患者来说几乎没有副作用。是首个进入临床急需新药名单的皮科外用药。可以说克立硼罗的上市填补了中国儿童和成人特应性皮炎的治疗需求，打破了10多年来外用非激素抗炎领域无新产品的现状，具有划时代的意义。
2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环是一种药物中间体，可以通过一步制备得到，而制备方法如下：
首先，在氮气氛围下，向经过脱水脱氧处理后的反应瓶中加入催化剂La[N(SiMe3)2]3，然后加入碳酸二甲酯和频哪醇硼烷。在室温下反应6小时后，接触空气终止反应。产物的核磁数据为：HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(s,9H,CH3OBpin),1.18(s,40H,OBpin)。
2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环可以用于制备克立硼罗中间体1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环。克立硼罗是一种非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，因此具有较高的临床应用价值。
制备克立硼罗中间体的方法包括以下步骤：
(1)制备5-苄氧基-2-溴-苯甲醛。
(2)制备5-苄氧基-2-溴-苯甲醛二乙缩醛。
(3)制备4-苄氧-2-甲酰基苯硼酸。
(4)制备5-苄氧基1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环。
(5)制备1,3-二氢-1,5-二羟基-2,1-苯并氧杂硼戊环。
[1][中国发明]CN201910647023.4三硅胺稀土配合物在催化碳酸酯和硼烷反应中的应用
[2][中国发明]CN201810824426.7一种克立硼罗中间体的制备方法
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其主要临床表现有瘙痒、特征性皮肤损害，以及伴随非特异性皮外和皮肤症状，并随不同的使其而改变。
特应性皮炎对于患者及患者家庭、照料者的生活质量造成深远影响，并由于疾病治疗/丧失生产力造成经济负担。
AD确切机制不明，但发现与免疫紊乱、皮肤屏障功能破坏密切相关。
免疫紊乱：免疫紊乱，PDE-4过度激活，诱发促炎细胞因子和皮肤炎症。
屏障功能破坏：皮肤屏障功能破坏，抗原进入皮肤激活免疫应答。
在健康皮肤中，PDE-4等酶类可分解炎症和免疫细胞中的cAMP，cAMP作为第二信使，起到调节和平衡细胞因子正常表达的关键作用。
当AD发生时，由于PDE-4活性的增加，PDE-4以较高的速率分解cAMP，从而cAMP下调，抑制PKA(cAMP依赖蛋白激酶)，NF-kB及NF-AT通路活化，促炎细胞因子显著升高。
重度皮炎皮炎
? 短期治疗：环孢菌素 A，口服糖皮质激素，dupilumab
? 系统性免疫抑制剂长期治疗：甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，霉酚酸酯，PUVA1，阿利维A酸
中度皮炎
外用他克莫司软膏或II/III类激素进行主动维持治疗、湿包、UV治疗(UVB 311 nm)、心身咨询、气候疗法
轻度皮炎
以外用第II类糖皮质激素被动性治疗，或根据局部情况选择：TCIs、包含银的抗菌剂、银图层织布、外用克立硼罗
基础治疗
健康教育，润肤剂，沐浴油，避免临床相关的过敏原（过敏检测诊断）
克立硼罗是FDA近十年来第一个批准用于特应性皮炎的外用处方药物，首个进入临床急需境外新药名单的皮科外用药。
2% 克立硼罗软膏获批上市用于2 岁及以上患者轻度至中度特应性皮炎，是PDE-4抑制剂，与其他药物作用机制不同。克立硼罗与PDE-4酶的催化位点结合，阻断cAMP的下调，增加细胞内cAMP水平，进而激活PKA（蛋白激酶A），阻断其他下游信号如NF-κB、NF-AT，从而抑制炎性细胞因子的产生，如TNF-α, IFN-γ, IL-2、 IL-5、IL-10等。外用糖皮质激素（TCS）的作用机理为阻断NF-κB通路，外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）的作用机理为阻断NF-AT通路。
克立硼罗结构中所含硼原子对皮肤有修复作用，自1990年以来，硼已被证明可以显著改善伤口愈合，2002年发表的进一步体外研究表明，硼的这些有益作用是由于硼直接作用于成纤维细胞中的特定酶：弹性酶、胰蛋白酶样酶、胶原酶和碱性磷酸酶，硼促进成纤维细胞中这些关键酶的活性，在合成细胞外基质和胶原蛋白，在伤口愈合中起关键作用。
4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈是一种白色至浅黄色固体，在常温常压下可溶于强极性有机溶剂，如二甲基亚砜和甲醇。它可作为医药化学基础原料，例如是药物分子克立硼罗的关键合成中间体。
4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈具有较高的化学反应活性。其结构中的醛基单元可在金属有机试剂的进攻下发生亲核加成反应，得到相应的三级醇类衍生物。苯环中的氰基单元可在强酸性或强碱性条件下发生水解反应，得到相应的酰胺或羧酸衍生物。
图1 4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈的还原反应
在一个干燥的反应烧瓶中将硼氢化钠加入到4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈的甲醇溶液中，经过一系列步骤得到目标产物分子。
4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈主要用作有机合成中间体和医药化学基础原料。中国国家药品监督管理局已批准舒坦明（克立硼罗）2%软膏剂的进口药品注册证，用于特应性皮炎患者的局部外用治疗。
[1] Sanders, Virginia; et al, United States Patent, Patent Number: US20070286822.
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