利那洛肽是一种由美国Ironwood公司研发的鸟苷酸环化酶激动剂，用于治疗便秘肠易激综合征(IBS-C)和慢性特发性便秘。它是首个具有此种作用机制的治疗便秘的多肽药物。

利那洛肽的分子结构

利那洛肽的分子结构是一个由14个氨基酸构成的短肽，序列为Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Thr-OH(1-6),(2-10),(5-13)-tris(disulfide)。该药物形态为白色至灰白色无定型的粉末，微溶于水和生理盐水。

利那洛肽的用途

LINZESS是一种鸟苷酸环化酶-C 激动剂适用于成年人治疗：

(1) 便秘肠易激综合征(IBS-C)

(2) 慢性特发性便秘(CIC)

利那洛肽的剂量和给药方法

(1) IBS-C：每天口服290 μg

(2) CIC：每天口服145 μg

(3) 空胃服用首次餐至少30分钟前。

利那洛肽的禁忌证

(1) 6岁以下儿童。

(2) 已知或怀疑机械性胃肠道梗阻的患者。

利那洛肽的不良反应

在IBS-C或CIC患者中报道的最常见不良反应(发生率至少2%)是腹泻，腹痛，胀气和腹胀。

利那洛肽的纯化方法

CN107266535A提供了一种利那洛肽的纯化方法，包括以下步骤：

1) 将利那洛肽粗品溶解于纯净水中得到利那洛肽溶液。

2) 采用离子交换色谱法对利那洛肽进行纯化，使用阴离子交换柱为固定相，以Tris-HCl缓冲液为流动相A，以含有NaCl的Tris-HCl缓冲液为流动相B进行梯度洗脱，收集洗脱液。

3) 采用高效液相色谱法对步骤2所得洗脱液进行脱盐及转醋酸盐处理，使用C18柱为分离介质，将洗脱液上样后，以乙酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B进行梯度洗脱，最后通过冻干获得纯化的利那洛肽。

利那洛肽是一种由14个氨基酸组成的鸟苷酸环化酶-C激动剂，口服几乎不吸收，其作用于肠道可促进肠液分泌。美国FDA批准将利那洛肽用于治疗慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征(IBS-C)。临床研究证明，利那洛肽能显著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹胀等症状。

利那洛肽的作用机制是什么？

利那洛肽是一种由14个氨基酸组成的多肽，属于GC-C受体激动剂，具有2种作用机制。利那洛肽能够结合肠上皮细胞表面的GC-C受体，导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高。细胞内cGMP水平上升激活cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ，导致囊性纤维化跨膜调节因子磷酸化，氯离子通道开放，继而氯离子和碳酸氢根分泌进入肠腔，促进水向肠腔分泌，加速肠道转运。细胞外cGMP升高可以降低痛觉传入神经末梢的敏感性，改善内脏高敏感，进而缓解腹痛。

利那洛肽的药代动力学是怎样的？

利那洛肽的口服生物利用度仅为0.1%。Busby等给予11例患者口服利那洛肽290 μg，1次/d，持续治疗7 d后血浆中未检测到可定量浓度的利那洛肽或其主要代谢物MM-419447。肠道是利那洛肽的主要代谢场所，并且在十二指肠和空肠中的代谢比在回肠中更快。在羧肽酶A的作用下，利那洛肽可转化为13-氨基酸的活性代谢产物MM-419447。之后在肠道中经二硫键还原，被降解为小肽和氨基酸，从而丧失其药理活性。有3%～5%的MM-419447在粪便中被排出。

利那洛肽在治疗慢性便秘和IBS-C方面的研究结果如何？

利那洛肽在IBS-C患者中应用的安全性和有效性在两项随机双盲研究中得到了肯定，这两项研究纳入了1604例受试者。试验中，患者随机分入290μg利那洛肽治疗组和安慰剂组，治疗至少12周。结果显示，与安慰剂相比，利那洛肽在患者腹痛和增加完全自发排便次数(CSBMs)方面较安慰剂更有效。

这两项IBS-C研究计划在2012年10月份《美国胃肠病学杂志》发表。进一步开展的两项双盲、多中心临床试验确定了利那洛肽在慢性特发性便秘患者中的安全性和有效性，研究纳入了1272例慢性便秘患者。这两项研究于2011年发表在新英格兰医学杂志，医景医疗新闻(Medscape Medical News)曾对此做过报道。

在这两项研究中，患者随机分入安慰剂组、利那洛肽145μg/d组或利那洛肽290μg/d组。治疗12周后，达到主要终点(每周完全自发的排便(CSBM)≥3次，以及在12周中的至少有9周CSBM比基线增加≥1次)，利那洛肽145μg治疗组达到终点的患者数显著性高于安慰剂组。

利那洛肽是全球第1个鸟苷酸环化酶C受体激动剂，于2012年8月被美国FDA批准用于治疗成人慢性特发性便秘（CIC）和IBS-C。在中国，于2019年1月获得批准，用于IBS-C成人患者的治疗。2020年12月，进入国家医保目录。CAG（加拿大胃肠病学会）和ACG（美国胃肠病学院）指南均强烈推荐用于治疗IBS-C。

作用机制

利那洛肽是一种由14个氨基酸组成的多肽，属于鸟苷酸环化酶C受体激动剂，具有2种作用机制。利那洛肽能够结合肠上皮细胞表面的GCC受体，导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高。细胞内cGMP水平上升激活cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ，导致囊性纤维化跨膜调节因子磷酸化，氯离子通道开放，继而氯离子和碳酸氢根分泌进入肠腔，促进水向肠腔分泌，加速肠道转运。细胞外cGMP升高可以降低痛觉传入神经末梢的敏感性，改善内脏高敏感，进而缓解腹痛。

疗效

利那洛肽缓解便秘症状起效迅速，服药1天内即出现自发排便，1周内达到最大肠道功能改善；腹痛改善约在1周内起效，6-8周达到最大疗效。

功效

利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶C激动剂，适用于治疗成人肠易激综合征伴便秘(IBS-C)；

成人慢性特发性便秘(CIC)；

6至17岁儿童患者的功能性便秘(FC)。

副作用

常见：头晕、头痛血管病；

偶见：体位性低血压胃肠道疾病；

十分常见：腹泻；

常见：腹痛、腹胀、肠胃胀气

偶见：大便失禁、排便急迫皮肤和皮下组织疾病。

传统的通便药物包括刺激性泻药、容积性通便药、渗透性泻药、甘油以及含有蒽醌类的中药等。然而，酚酞类药物的长期使用可能存在致癌风险，乳果糖虽然安全，但会导致腹胀和排气增多的问题。蒽醌类通便药物会引起大肠粘膜色素沉着，使肠子变得乌黑。电视广告中常见的排毒养颜产品中的成分大多相似，都可能导致黑便病。开塞露是副作用最小的通便药物，但在孕晚期使用可能导致早产，并且长期使用会引起直肠自主排便功能下降和失禁等问题。因此，不存在绝对安全的通便药物。

便秘是一种典型的身心疾病，大部分便秘患者同时存在其他问题，如焦虑、慢性病、长期服药、产后抑郁等。有些人出差时可以正常排便，但回到北京后却严重便秘；有些人便秘三天腹泻两天，吃药比宫斗剧情还复杂；还有人因腹胀而辗转难眠，新手妈妈则常伴有焦虑。有些人甚至无法工作，更别提升职加薪了。在秋冬季节，由于温度急剧下降，这些症状尤为明显，即使进行肠镜检查也难以找到原因。

实际上，这些症状正常，但有一个高大上的名字，叫做IBS-C，即肠易激综合征的便秘型。与之相伴的还有腹泻型，腹泻型通常可以通过益生菌和调节肠道动力的药物得到明显改善。然而，常规用于IBS的药物对于IBS-C的效果有限。利那洛肽是全球首个获批的可以改善IBS-C便秘症状的GC-C激动剂，它能够增加细胞内外环磷酸鸟苷的浓度，促进肠液分泌，从而起到通便的作用，并降低内脏敏感性，改善腹胀和腹痛的症状。

环磷酸鸟苷是人体内的第二信使，负责沟通上下级神经系统，调节人类的生理功能。肠道是人体面积最大的器官，由丰富的神经元和平滑肌构成，是环磷酸鸟苷发挥作用的重要区域。GC-C是鸟苷酸环化酶的激动剂，也是利那洛肽的作用原理，通过提高痛阈或改善情绪来改善症状。

最后，强调一点，利那洛肽是药品而非保健品，请在医生指导下使用。在使用过程中，应避免未成年人、孕妇、肝肾功能严重受损的病人以及超高龄老人使用。

利托那韦是一种用于治疗HIV / AIDS的抗逆转录病毒药物。它通常与其他药物一起使用，被称为高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）。此药物可与其他蛋白酶抑制剂联合使用，并可用于与丙型肝炎的其他药物联合使用。利托那韦通过口服摄取，其胶囊和片剂有不同的作用方式。

如何使用利托那韦？

洛匹那韦/利托那韦具有良好的脂溶性，目前在我国有片剂和口服液制剂。研究表明，与饮食同时服用或禁食状态相比，片剂在血液中的药物参数变化没有显著差异。因此，片剂可以与或不与食物一起服用。然而，口服液制剂必须与食物一起服用，以增强其吸收。

但请注意，片剂（商品名：克力芝）应整片吞咽，不可咀嚼、掰开或压碎。

利托那韦的作用机制是什么？

利托那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟且无感染力的病毒颗粒。洛匹那韦是一种活性拟肽类抑制剂，针对HIV-1和HIV-2的天冬氨酰蛋白酶，通过抑制HIV蛋白酶的活性，使其无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，从而生成非成熟形态的HIV颗粒，阻止新的感染周期的启动。此外，利托那韦还可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而增加洛匹那韦的浓度。

利托那韦有哪些副作用？

常见的副作用包括恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和手脚麻木。严重的副作用包括肝脏问题、胰腺炎、过敏反应和心律不齐。此外，利托那韦与包括胺碘酮和辛伐他汀在内的许多其他药物可能发生严重的相互作用。低剂量的利托那韦被认为可以在怀孕期间使用。尽管利托那韦属于蛋白酶抑制剂类药物，但通常用于抑制代谢其他蛋白酶抑制剂的酶，从而可以使用较低剂量的后者。

利托那韦与其他药物有哪些相互作用？

洛匹那韦/利托那韦主要通过肝脏代谢，且都是肝药酶CYP3A的体外抑制剂。如果与需要主要通过肝脏CYP3A代谢的药物联合使用，可能会导致这些药物代谢减慢，从而延长药物作用时间并增加不良反应的风险。

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背景及概述^[1-2]

2-乙氧基噻唑是一种有机中间体，有文献报道其可用于制备法尼醇X受体激动剂和HIV抑制剂。

应用^[1-2]

应用一、

2-乙氧基噻唑可用于制备具有下述结构的法尼醇X受体激动剂。法尼醇X受体(FXR)是在肝脏、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的众多靶基因。FXR激动作用是针对许多代谢失调、肝脏疾病或病况、炎性状况、胃肠疾病或细胞增殖性疾病的治疗方式。

应用二、

2-乙氧基噻唑可用于制备具有下述结构的HIV抑制剂。

HIV?1(人免疫缺损病毒?1)感染仍然是重要的医学问题，到2002 年年底止，估计全世界有4200万人受到感染。HIV和AIDS(获得性 免疫缺陷综合征)的病例数迅速上升。在2002年，已报道大约500万 新感染者，而310万人死于艾滋病。目前可用于治疗HIV的药物包括 9种核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂的复方药物(齐多 夫定或AZT(即Retrovir)、地达诺斯(即Videx)、司他夫定(即Zerit)、拉米夫定(即3TC或Epivir)、扎西他宾(即DDC或Hivid_)、琥珀酸阿巴卡韦(即Ziagen)、富马酸替诺福韦酯(即Viread)、Combivir_(含有?3TC+AZT)、Trizivi(含有阿巴卡韦，拉米夫定和齐 多夫定)；3种非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(即Viramune)、地拉 韦啶(delavirdine)(即Rescriptor)和依法韦仑(即Sustiva)，以及8 种拟肽蛋白酶抑制剂或批准的制剂：噻喹那韦、英地那韦、利托那韦、萘非那韦、氨普奈韦、洛匹那韦、Kaletra(洛匹那韦和利托那韦)和 阿扎那韦(Reyataz)。这些药物如果单独使用，都只能暂时限制病毒 的复制。然而，当联合使用时，这些药物对于病毒血症和疾病的发展有很强的影响。实际上，近来已经报道，由于广泛采用组合疗法，AIDS患者的死亡率已经显著降低。但是，尽管这些结果给人印象深刻，患者中有30～50％最终中断组合药物疗法。药效不足、不顺应性、受限的组织渗透性和在某些细胞类型内的药物特异性限制(例如，大 多数核苷类似物在静息细胞内不能磷酸化)可能是敏感病毒的不完全 抑制的原因。另外，HIV?1的高复制率和快速转化与频繁的突变掺入 相结合，导致药物抗性变种的出现和低于最佳药物浓度时治疗的失败(Larder和Kemp；Gulick；Kuritzkes；Morris?Jones等；Schinazi等； Vacca和Condra；Flexner；Berkhout和Ren等(Ref 6?14))。因此，需要有显示不同抗性模式、有利的药物动力学及安全状况的新的抗HIV药物，以提供更多的治疗选择方案。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2020061117, 26 Mar 2020

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20030207910, 06 Nov 2003