加替沙星生产过程中会产生N-甲基加替沙星作为杂质，而N-甲基加替沙星可以用于制备抗肿瘤化合物。本文将介绍N-甲基加替沙星的制备方法以及其在抗肿瘤化合物制备中的应用。

制备方法

将加替沙星溶于甲酸和甲醛混合溶剂中，进行回流反应。反应结束后，蒸发溶剂并加水，调节pH值并析出固体。通过过滤、干燥和重结晶得到N-甲基加替沙星产物。

制备得到的N-甲基加替沙星产物为淡黄色结晶，产率为87％，熔点为172～174℃。通过核磁共振和质谱分析可以确认其结构。

应用

研究报道了一种含双-氟喹诺酮环取代的噻二唑脲类N-甲基加替沙星衍生物，该衍生物具有抗肿瘤的作用和功效。

以N-甲基加替沙星为原料，与氨基脲盐酸盐在多聚磷酸中缩合，经后处理可制得N-甲基加替沙星C-3噁二唑胺中间体。将氟喹诺酮羧酸与N',N-羰基二咪唑在N,N-二甲基甲酰胺中发生缩合反应制备得到相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺。所得氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺与盐酸羟胺反应可制得氟喹诺酮羟肟酸。氟喹诺酮羟肟酸在N',N-羰基二咪唑的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，与N-甲基加替沙星C-3噁二唑胺中间体发生缩合反应，经后处理可制备得到含N-甲基加替沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物。

这类双-氟喹诺酮噁二唑脲类加替沙星衍生物对多种实验癌细胞株均具有显著的增殖抑制活性，尤其对人非小细胞肺癌细胞株A549、人胰腺癌细胞株Capan-1和人皮肤黑色素瘤细胞株A375显示更高的活性。这些衍生物的活性不仅强于母体化合物N-甲基加替沙星，还强于对照药物羟喜树碱的活性。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510325505.X 一种N-甲基加替沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用

[2] [中国发明] CN201811354363.X 双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基加替沙星衍生物的制备和应用

N-苄氧羰基-L-苏氨酸是一种氨基酸衍生物，可以通过与CbzCl反应制备得到。

制备方法

方法一

在250mL反应瓶中加入L-Thr(30mmol)和冷却的饱和Na2CO3溶液(50mL)，在冰浴中搅拌溶解。然后滴入Z-OSu(39.4mmol)的丙酮溶液(20mL)，在25℃下搅拌反应。使用TLC-紫外荧光和茚三酮显色法监测反应进程。反应结束后，加入H2O(20mL)，在pH>9时用Et2O(30mL×2)萃取水相。收集水相后，用1.5NHCl调节pH至3～4，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相。使用饱和NaCl溶液(25mL×2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。使用TLC-紫外荧光和茚三酮显色法检查纯度，减压蒸干，真空干燥，得到微黄色油状液体N-苄氧羰基-L-苏氨酸，可以低温保存。

方法二

一种制备N-苄氧羰基-氨基酸的工艺包括以下步骤：

S1，将氨基酸和酸加入有机溶剂中，有机溶剂的重量为氨基酸重量的5倍；

S2，在S1的溶液中滴加氯甲酸苄酯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液，不断搅拌，控制pH为5。滴完后，在25～30℃下反应1.5小时。反应结束后加热至回流，用分水器分出反应生成的水，降温至10℃，得到N-苄氧羰基-氨基酸料液；

S3，使用萃取溶剂进行萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯溶解，最后用结晶溶剂结晶得到产品，即为需要制备的N-苄氧羰基-氨基酸。

方法三

在0℃向L-苏氨酸(20g，0.17mol)的1,4-二噁烷和水(1:1，200mL)溶液中加入NaOH(27.35g，0.683mol)，随后滴加CbzCl(50％的甲苯溶液，87mL，0.256mol)，并在室温下搅拌16小时。反应混合物用冷水稀释(100mL)并用EtOAc洗涤(100mL)。水层用含水1N HCl酸化并用EtOAc萃取(3x 100mL)。经合并的有机层用盐水洗涤(100mL)并在无水Na2SO4上干燥，减压浓缩，得到N-苄氧羰基-L-苏氨酸(32g，75％)，是白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(br s，1H)，7.40-7.28(m，5H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.62-4.53(m，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS(ESI)：m/z 254.1[M++1]。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910785630.7 L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物及其中间体、制备方法与用途

[2] [中国发明] CN201910516024.5 一种N-苄氧羰基-氨基酸的制备工艺

[3] [中国发明] CN201780054216.8 螺-内酰胺和二-螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途

背景及概述^[1]

N-Boc-4-哌啶乙醇是一种有机中间体，可以通过与二碳酸二叔丁酯反应制备。

制备^[1-3]

报道一、

在一定压力下，将含有氧化铂(200mg)的4-(2-羟基乙基)吡啶(1.8g，14.6mol)的乙酸(15ml)溶液与4-哌啶乙醇反应20小时。过滤后，蒸发滤液并与甲苯一起共沸两次。残留物用2N氢氧化钠调节pH至13，然后真空除去挥发物，用乙醚处理残留物，过滤，经二氯甲烷洗涤和真空干燥后得到2-(哌啶-4-基)-1-乙醇(860mg，46％)。

1HNMR谱：(DMSOd6，CF3COOD)1.3-1.5(m，4H)，1.6-1.7(m，1H)，1.7-1.9(d，2H)，1.75(t，2H)，3.25(d，2H)，3.55(t，2H)

将二碳酸叔丁酯酐(1.4g，6.4mmol)的DMF(5ml)溶液与2-(哌啶-4-基)-1-乙醇(830mg，6.4mmol)室温搅拌48小时。真空除去挥发物后，将残留物分配到乙醚与水之间。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到N-Boc-4-哌啶乙醇(1g，68％)。

1HNMR谱：(DMSOd6)0.9-1.1(m，2H)，1.3-1.6(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(d，2H)，2.5-2.8(brs，2H)，3.45(dd，2H)，3.9(d，2H)，4.35(t，1H)

报道二、

将4-哌啶乙醇(1.05g，8.13mmol)溶解于二噁烷/水(1∶1，50mL)中，加入Boc2O(2.13g，9.76mmol)和NaHCO3(8.62g，81.3mmol)，室温搅拌24小时后，用DCM抽提。连续用柠檬酸(5％的溶液)和NaHCO3水溶液冲洗混合的有机相，然后干燥(Na2SO4)，过滤和蒸馏溶剂，得到目标化合物(1.77g，95％)。

1HNMR(CDCl3)δ1.12(dq，2H，J＝4.6Hz，11.8Hz)，1.35-1.55(m，14H)，2.70(t，2H，J＝12.8Hz)，3.70(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2CH2OH)，3.95-4.20(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ28.7(Boc-CH3)，32.8，39.5，44.2，60.5，67.3，79.4(-C(CH3)3)，155.1(C＝O)。

报道三、

在150ml三颈瓶中加入4-哌啶乙醇1.50g（0.01mol）、三乙胺2.4ml（0.02mol）、二氯甲烷30ml。冷却至0℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯2.54g（0.01mol）。滴毕，25℃反应过夜，TLC检测（PE:EA=2:1）原料消失，停止反应。减压蒸除二氯甲烷，加入40ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除溶剂得透明油状物2.27g（85.2%）。分子式：C12H23NO3，HRMS(FAB)(m/z)：229.3206(M+H)+。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN00806085.1用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物

[2][中国发明]CN02819444.6作为毒蕈碱试剂的苯并咪唑啉酮衍生物

[3][中国发明,中国发明授权]CN201410030403.0具有抗血小板聚集活性的哌啶基取代5-羟色氨酸衍生物

5-溴异喹啉是一种重要的医药化工中间体，其应用在有机合成和药物化学等领域具有广泛的研究价值。

简述：5-溴异喹啉，英文名称：5-Bromoisoquinoline，CAS：34784-04-8，分子式：C9H6BrN，外观与性状：黄色固体，密度：1.564 g/cm3。5-溴异喹啉主要用于化工医药合成。

应用：

1. 合成5-异喹啉乙酰胺

以5-溴异喹啉为原料，在正丁基锂作用下醛基化制得2；2经还原后以较高收率 (70%)制得3；将3溴化后得5-溴代甲基异喹啉 (4)；4再通过氰基化反应得5；5经酸水解合成了抗肿瘤药物咔唑糖苷的关键中间体——5-异喹啉乙酰胺，总收率28.7%。合成路线如下：

其中，2以5-溴异喹啉为原料合成，具体实验操作如下：在反应瓶中加入Et2O 80 mL和THF 80 mL，搅拌下加入n-BuLi/正己烷溶液19.3 mL(48 mmol)，于－78℃缓慢滴加5-溴异喹啉5.0 g(24 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴毕，反应30 min。迅速加入预冷的混合溶剂［DMF 3.3 g(45 mmol)+THF(10 mL)］，反应15 min；加入乙醇20 mL和饱和NH4Cl溶液30 mL，缓慢升至室温。减压浓缩后用EtOAc(2×150 mL)萃取，合并萃取液，用饱和NaCl溶液(2×100 mL)洗涤，无水 Na2SO4 干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］纯化得淡黄色固体2 1.94 g，收率51%。

2. 合成AMPA受体拮抗剂NS1209

作为谷氨酸受体的一种重要亚型AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁 唑丙酸)受体在谷氨酸的兴奋毒作用中有着关键的影响。人们对AMPA受体拮抗剂的研究也一直是神经疾病类药物的重要研发方向，多年来世界各大制药公司纷纷对其开展研究，已有多种此类新药正在进入临床阶段。以5-溴异喹啉为起始原料，经过9步反应合成了AMPA受体拮抗剂——NS1209，总产率37.3%，合成路线如下：

其中，5-溴异喹啉主要参与2-甲基-5-溴-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹 啉(3)的合成，具体实验步骤如下：在茄形瓶中依次加入5-溴异喹啉20 g(96 mmol)和浓H2SO4 96 mL，搅拌使其完全溶解，滴加硝酸钾13.5 g的浓硫酸(96 mL)溶液，滴毕，反应至终点(TLC跟踪)。倾入冰水中，用氨水调至 pH 8～9，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体 5-溴-8-硝基异喹啉(1)23.5 g，收率96.7%。

在茄形瓶中加入1 5 g(19.7 mmol)和DMF 66 mL，搅拌使其完全溶解，加入硫酸二甲酯3.72 g(29.5 mmol)，于80℃反应至终点(TLC跟踪)。冷却至室温后倾入乙醚中沉淀，抽滤，滤饼用冰水 洗涤，干燥得黄色固体2-甲基-5-溴-8-硝基异喹啉甲基硫酸盐(2)7.1 g，收率95.0%。

在茄形瓶中加入2 5 g(13.2 mmol)和醋酸 33 mL，搅拌使其完全溶解，加入硼氢化钠0.5 g (1 eq)，于30℃反应至终点(TLC跟踪)。用碳酸钠固体调至碱性，乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体3 3.21 g，收率89.7%。

3. 合成AMPA受体拮抗剂SPD 502

5-溴异喹啉经硝化、甲基化和还原得到8-氨基-5-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4)，再经Sandmeyer靛红合成、Suzuki偶合得关键中间体N，N-二甲基-4-(8-甲基-2，3-二氧-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-5-基)苯磺酰胺(8)。最后与2-氨氧基-1，4-γ-丁内酯盐酸盐缩合并经碱性开环制得竞争性AMPA受体拮抗剂SPD 502，总收率约10%。合成路线如下：

参考文献：

[1] 叶腾飞，张鸣鸣，丁宁，等. 5-异喹啉乙酰胺的合成[J]. 合成化学，2013，21(3):358-360. DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2013.03.029.

[2] 杨海超，葛敏. AMPA受体拮抗剂NS1209的合成[J]. 合成化学，2011，19(5):684-687. DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2011.05.032.

[3] 王军军，杨海超，葛敏. 竞争性AMPA受体拮抗剂SPD502的合成[J]. 中国医药工业杂志，2011，42(8):569-573. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2011.08.003.