头孢替安，又称为头孢噻乙胺唑或泛司博林，是第二代头孢菌素之一。它是一种抗菌谱与头孢唑啉钠相似的药物，对G+细菌和G-细菌的抗菌作用都非常强。特别是对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌和奇异变形杆菌具有强烈的抗菌活性。头孢替安可以用于治疗各种感染，如败血症、呼吸道感染、胆道感染、腹膜炎、泌尿生殖道感染、前列腺炎、骨髓炎以及皮肤软组织的感染等。与其他已知的头孢菌素相比，头孢替安具有更广泛的抗菌谱和更强的抑制活性。
头孢替安的制备方法如下：首先，在20ml pH6.4和2.5ml磷酸盐缓冲溶液的混合物中溶解一定比例的7-??（4-硫氰基-3-氧代丁基丁酰胺基）-3-乙酰氧基甲基-3-cephem-4-羧酸和四氢呋喃。然后加入碳酸氢钠溶液，并将溶液放置过夜。接下来，在该混合溶液中溶解一定比例的1，3，4-噻二唑-2-硫醇和碳酸氢钠，然后在58℃加热搅拌16小时。最后，通过一系列处理步骤，得到头孢替安杂质的晶体产物。该产物的熔点为122℃-140℃（分解）。
[1] 微生物学词典
[2] (US4517361) Cephalosporin derivatives
1,1-二丁氧基三甲胺是一种医药中间体，也被称为N,N-二甲基正丁缩醛。它可以用于制备利巴韦林的中间体1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。
CN201611195157.X公开了一种利用静电纺丝技术制备的具有吸附去除溢油功能的吸附膜。该方法使用了5-硝基四氢呋喃-2-甲醛、N,N-二甲基甲酰胺、1,1-二丁氧基三甲胺、N-苄基氨基甲基聚苯乙烯和六甲基二硅脲等材料制备混合液C，以及2-乙氧基丙烯腈、N,N-二甲基甲酰胺和四甲基丁二胺制备混合液E。通过将混合液C和混合液E分别注入静电纺丝仪的不同轨道上，并进行静电纺丝和真空干燥处理，最终得到具有吸附去除溢油功能的吸附膜。
制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法如下：将草酰胺加入三口瓶中，加入二甲基亚砜，然后滴加1,1-二丁氧基三甲胺，并在80℃反应8小时。随后加入硫酸肼和对甲苯磺酸，继续反应5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤固体并悬浮于水中，调节水相pH值为中性。经过洗涤和干燥处理后，得到白色固体1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。
[1] [中国发明] CN201810661846.8 一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法
[2] CN201611195157.X基于静电纺丝技术制备的具有吸附去除溢油功能的吸附膜
探究7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉的应用，有助于深入了解其在不同领域中的作用机制和潜在的应用前景。
简述：7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，英文名称：7-Fluoro-6-nitro-4-hydroxyquinazoline，CAS：162012-69-3，分子式：C8H4FN3O3，7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，是制备激酶抑制剂的中间体，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的ATP位点抑制剂。
应用：
1. 合成阿法替尼
阿法替尼(Afatinib)，化学名为N-［4-［(3-氯-4- 氟苯基)氨基］-7-［［(3S)-四氢-3-呋喃基］氧基］-6-喹唑啉基］-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，是德国勃 林格殷格翰制药公司开发多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗性非小细胞肺癌的口服生物可利用制剂，为不可逆双重受体酪氨酸激酶(ＲTK)抑制剂。
以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉为原料经氯化取代反应制得关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺3，最后经取代，还原，酰化反应制得抗肿瘤药Afatinib，收率为66%。合成路线如下：
其中，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 (3)以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉为原料合成，具体实验步骤为：室温下，向烧瓶中依次加入7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(2)44 g(192 mmol)、氯化亚砜240 mL、DMF 2 mL，升温回流反应10 h。冷却，减压蒸干氯化亚砜，加甲苯旋干，重复3次，得浅黄色固体，加入异丙醇700 mL，搅拌均匀后加入三乙胺50 mL和3-氯-4-氟苯胺28 g(192 mmol)，在40℃下反应6 h，冷却，过滤，甲醇洗涤得黄色固体68 g，收率96%，mp:243― 244℃。
2. 合成马来酸阿法替尼
马来酸阿法替尼(afatinib dimaleate)，化学名为(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，是由德国勃林格殷格翰公司开发的第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，2013年7月经FDA批准在美国上市，2017年2月在中国获批上市，商品名为吉泰瑞。
以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(原料A)和(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料，经取代反应得到中间体(S)-6-硝基-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-4-喹唑啉酮。该中间体经铁粉还原后的中间体再依次与二乙基磷乙酸、二甲氨基乙醛缩二乙醇和3-氯-4-氟苯胺经发生缩合反应得到阿法替尼碱，所得阿法替尼碱与马来酸成盐得到马来酸阿法替尼，总收率为68.3％(以原料A计)，纯度为99.8％。合成路线如下：
其中，中间体1以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(原料A)为原料制备，具体实验步骤如下：在低温下，向500mL单口瓶中加入叔丁醇钾27.0g(0.24mol)和DMF 100mL，搅拌下加入原料B 5.5g(62.4mmol)，保温搅拌1h。接着加入原料A 10g(47.8mmol)，低温搅拌2h。然后加入水300mL并用2mol/L盐酸调节反应体系的pH为6～8，搅拌过夜后抽滤，用无水甲醇洗涤，真空干燥得13g中间体1，质量收率为130%(以原料A计)。
参考文献：
[1]陈安丰,吉凤成,杨莹莹等. 马来酸阿法替尼合成工艺研究 [J]. 精细与专用化学品, 2021, 29 (03): 30-33. DOI:10.19482/j.cn11-3237.2021.03.08.
[2]吴淑慧,杨博,赵玲. 抗肿瘤药阿法替尼的合成 [J]. 武汉轻工大学学报, 2020, 39 (01): 37-39+43.
二甲氨基乙醛缩二乙醇是一种含有活泼氨基的化合物，具有酰胺化、成盐等反应性质。它在医药领域是一种重要的中间体，尤其在深海海绵生物碱、嘲噪生物碱和他汀类降脂药物的合成中起到关键作用。如果吸入该化合物，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，请脱去污染的衣物，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，请就医；如果眼睛接触，请分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，请立即漱口，禁止催吐，并立即就医。
二甲氨基乙醛缩二乙醇是一种重要的医药中间体，可用于合成马来酸阿法替尼。阿法替尼是一种多靶点的口服小分子药物，能够不可逆地抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶。
阿法替尼是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，于2013年获得美国FDA的批准，商品名为Gilotrif。其化学名为马来酸阿法替尼，是由4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐组成。
勃林格殷格翰公司的专利CN1867564B报道了阿法替尼的制备方法，其中包括与母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，然后经过一系列反应得到阿法替尼。
然而，现有文献中存在一些问题，如手性中间体的价格较贵且易损失，以及产生的终产品中杂质较多。因此，寻找更经济、实用的合成路线是非常必要的。
有研究开发了一种阿法替尼中间体化合物的制备方法，包括将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺还原得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺，然后与二乙磷乙酸发生缩合反应，最后与二甲氨基乙醛缩二乙醇发生Wittig-Horner-Emmons反应得到关键中间体。
[1] CN201610406764.X种阿法替尼制备方法
[2] 系列氨基乙醛缩醇化合物的合成
那氟沙星和克林霉素是两种常用的抗生素，虽然都有效对抗细菌感染，但在机制和适应症上存在显著差异。了解这两种药物的主要区别，有助于为患者选择更合适的治疗方案。
什么是那氟沙星?
那氟沙星（nadifloxacin）化学名为（±）-9-氟-6，7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并喹嗪-2-甲酸，是日本大塚制药公司研制开发的世界上第1个具有苯并喹嗪骨架的外用喹诺酮类抗生素，主要用于治疗痤疮，并于1993年以1%软膏在日本首次上市，其疗效比传统的抗菌药四环素、红霉素、氯洁霉素好。那氟沙星的结构如下：
那氟沙星对G+、G-、厌氧菌等都有效。据有关资料报道，12～25岁的人群中有近80%的人患痤疮。而那氟沙星对临床分离的痤疮丙酸杆菌、颗粒状丙酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌等均有明显抗菌作用，并很少产生耐药性。这一潜在的巨大市场使越来越多的制药企业重视对痤疮药物的开发，因此开发安全有效的痤疮治疗药物将具有极大的市场前景。
什么是克林霉素？
克林霉素是一种林可霉素类抗生素，用于治疗各种细菌感染，包括骨髓炎（骨感染）、关节感染、盆腔炎、链球菌性咽喉炎、肺炎、急性中耳炎（中耳感染）和心内膜炎。此外，它还适用于治疗痤疮以及某些耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染。克林霉素也可与奎宁联合用于疟疾的治疗。它可以通过口服、静脉注射，或以乳膏和凝胶形式局部应用于皮肤或阴道内。克林霉素的结构如下：
那氟沙星和克林霉素之间的主要区别
作用机制
（1）那氟沙星
那氟沙星抑制参与细菌DNA合成和复制的酶DNA旋转酶，从而抑制细菌繁殖。那氟沙星除了具有治疗性抗菌作用外，还具有抑制皮脂分泌和抗炎作用，从而有助于改善患者的临床状况。
（2）克林霉素
克林霉素主要具有抑菌作用。在较高浓度下，它可能具有杀菌作用。它是一种细菌蛋白质合成抑制剂，通过抑制核糖体易位，方式与大环内酯类类似。它通过与细菌 50S 核糖体亚基的 rRNA 结合，与恶唑烷酮、截短侧耳素和大环内酯类抗生素等的结合位点重叠。这种结合是可逆的。克林霉素比林可霉素更有效。
对痤疮和皮肤病的疗效
Sanjay Kumar等人在寻常痤疮患者中，比较那氟沙星与克林霉素在炎性和非炎性病变计数以及整体改善评分方面的情况，联合使用过氧化苯甲酰 1% 纳氟沙星、2.5% 过氧化苯甲酰和 1% 克林霉素作为局部治疗选择。研究队列随机分为两组：那氟沙星组和克林霉素组。指导所有参与研究的受试者在痤疮病变上涂抹一层薄薄的药物；每天睡前使用一次 2.5% 过氧化苯甲酰凝胶，每天使用两次 1% 克林霉素凝胶或 1% 那氟沙星凝胶。通过比较总体、炎症和非炎症病变计数的变化来分析疗效，此外，在治疗结束时，患者使用六分量表（恶化、无改善、略有改善、中度改善、良好改善、清除）对整体改善情况进行评分。两组中炎症和非炎症病变的数量均逐渐减少。病变计数分析显示两组之间没有显著差异。在整体改善评定量表上，与使用克林霉素和过氧化苯甲酰的患者相比，使用那氟沙星和过氧化苯甲酰的患者中报告良好改善的患者数量更多。任何组均未报告病变恶化。研究组中无患者报告清除。研究期间报告了两种不良事件，即灼热感和干燥。两组不良事件发生率无显著差异。局部用纳地沙星是一种新型氟喹诺酮类药物，对治疗轻度或中度面部痤疮有效、耐受性好且安全。其临床疗效与克林霉素相当，可作为过氧化苯甲酰的辅助治疗。
您可以同时使用那氟沙星和克林霉素吗？
寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病，这是一种常见的皮肤病，影响至少 85% 的青少年和年轻人。外用类视黄酸（如维甲酸 (Tr)）通常与抗生素（如克林霉素 (CLN) 和那氟沙星 (NAD)）联合使用，用于治疗轻度至中度寻常痤疮。那可以同时使用那氟沙星和克林霉素吗？
安全性
那氟沙星通常外用，而克林霉素可外用和全身使用。由于那氟沙星直接涂抹在皮肤上，因此全身相互作用不太令人担忧。外用那氟沙星与全身或外用克林霉素之间通常没有已知的直接相互作用。但是，应监测联合用药情况，以确保有效治疗感染，并尽量减少潜在的不良反应。
副作用
（1）克林霉素的常见副作用
常见的副作用包括恶心呕吐、腹泻、皮疹和注射部位疼痛。它会使医院获得性艰难梭菌结肠炎的风险增加约四倍，因此仅在其他抗生素不合适时建议使用。
（2）那氟沙星的常见副作用
在治疗过程中，部分患者可能会出现一些副作用，这些副作用主要影响皮肤和皮下组织。常见的反应包括灼热感和瘙痒，这些是最常见的副作用。此外，患者还可能经历接触性皮炎、皮肤干燥及皮肤刺激等不良反应。
在联合使用的特定情况下，可能会导致不必要的副作用或耐药性。
注意事项
在某些情况下，如果需要广谱治疗或需要针对不同的细菌，联合使用抗生素可能会有益。那氟沙星和克林霉素都是用于治疗细菌感染的抗生素，但它们的作用机制和活性范围不同。是否可以一起使用它们取决于具体的临床情况、感染类型和医疗保健提供者的建议。
那氟沙星与莫匹罗星比较
外用抗菌药的主要用途之一是治疗痤疮，其中过氧化苯甲酰是首选药物，单独使用或与抗生素或维甲酸联合使用。莫匹罗星和夫西地酸是两种最常用的抗生素，用于治疗浅表脓皮病和根除葡萄球菌携带状态。
尽管已证明那氟沙星可有效治疗皮肤和软组织感染 (SSTI)，但将其功效和安全性与其他抗菌药物进行比较的数据很少。Janbandhu等人比较了那氟沙星和莫匹罗星在 SSTI 儿童中的安全性和功效。研究实验为：一项单中心、开放标签、随机、平行组、比较研究，研究对象为 60 名 12 岁以下患有 SSTI 的儿童。试验组 (n=30) 接受 1% 那氟沙星软膏，参考组 (n=30) 接受 1% 莫匹罗星软膏，每天涂抹两次。在第 4、8 和 15 天对患者进行随访。研究药物的疗效通过临床和细菌学治愈率进行评估。安全性通过报告不良事件进行评估。
研究得到在印度儿科人群中，那氟沙星与莫匹罗星在 SSTI 治疗中同样有效且安全。
哪种药物适合您？
尽管那氟沙星和克林霉素都是有效的抗生素，但它们在作用机制、适应症以及副作用方面存在明显区别。因此，患者在选择合适的抗生素治疗时，应根据自身的具体情况和医疗需求进行深入了解。我们强烈建议您在使用这些药物之前，咨询医生以获取专业的建议和个性化的治疗方案，以确保安全和最佳疗效。
参考：
[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Clindamycin
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Nadifloxacin
[3]https://discovery.researcher.life/article/safety-and-efficacy-of-nadifloxacin-versus-clindamycin-observed-in-a-tertiary-care-teaching-hospital-of-deccan-plateau/2224bfac83e33b7ab6eb459feca84480
[4]https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/sea-204446
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8208253/
[6]Janbandhu S, Chaudhary S, Chaudhary S, et al. An evaluation of safety and efficacy of nadifloxacin 1% ointment versus mupirocin 1% ointment in Indian children with skin and soft tissue infection[J]. 2020.
[7]刚丽霞,王胜.那氟沙星有关物质的分析方法学研究[J].机电信息,2014,(29):37-42.DOI:10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2014.29.008.
阿法替尼是一种常用的抗癌药物，其合成方法具有重要的研究和应用价值。研究人员通过多种合成途径，成功地合成了阿法替尼这一重要化合物。
背景：阿法替尼 (afatinib) 是一种口服靶向抗肿瘤药物，属表皮生长因子受体 (EGFR) 和人表皮受体2(HER2) 酪氨酸激酶 (TKI) 的不可逆抑制剂。阿法替尼于 2013 年 7 月获美国 FDA 批准上市，作为新型一线治疗药物，应用于 EGFR 外显子 19 缺失突变或外显子 21(L858R) 替代突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。欧洲药品管理局 (European Medicines Agency) 和中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局 (TFDA) 亦于 2013 年核准 1 上市。
合成：
1. 路线一：
起始于2-氨基-4-氟-5-硝基苯甲酸(1-1)的合成路线，经过与甲酰胺的缩合反应生成化合物(1-2)，随后经三氯氧磷氯化得到化合物(1-3)。接着，化合物(1-3)与3-氯-4-氟苯胺发生取代反应形成化合物(1-4)，随后(1-4)与S-3-羟基四氢呋喃发生取代反应得到化合物(1-5)，最后通过硼氢化钠的还原反应转化为(1-6)。最终，化合物(1-6)在三乙胺存在下与反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯发生反应，合成出目标产物阿法替尼。
2. 路线二：
在许学农等人的研究中，利用羟基苯腈(2-1)作为起始原料，经过硝化反应合成了化合物(2-2)。随后，化合物(2-2)经过Mitsunobu反应与S-3-羟基四氢呋喃反应，得到了化合物(2-3)，随后在钯碳催化氢化条件下还原为化合物(2-4)。接着，化合物(2-4)与反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯发生酰化反应形成化合物(2-5)，随后经硝酸硝化得到(2-6)。进一步，通过钯碳催化氢化将(2-6)的硝基还原为(2-7)，然后与缩合剂DMF、DMA缩合形成化合物(2-8)，最终与3-氯-4-氟苯胺环合生成目标产物阿法替尼。
3. 路线三：
采用化合物6-硝基-7-氯-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3-1)作为合成路线的起始原料，在三氯氧磷的作用下与3-氯-4-氟苯胺发生氯化和取代反应，形成了化合物(3-3)。随后经苯亚磺酸钠的取代反应得到了(3-4)，然后与S-3-羟基四氢呋喃反应生成了(3-5)，经过镍、氯化铵的催化还原转化为化合物(3-6)。在CDI存在下，与(二乙氧基膦基)乙酸发生反应生成了化合物(3-7)，最终经过与4-甲苯基硫脲的反应合成了目标产物阿法替尼。
4. 路线四：
以3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(4-1)为起始原料，经过浓硝酸硝化得到化合物(4-2)，随后在三氯化铁和水合肼的催化下，将硝基还原为氨基，得到化合物(4-3)。接着，化合物(4-3)在DMF中与甲酰胺发生缩合反应，生成酮类化合物(4-4)，而化合物(4-4)经过三氯氧磷的氯化反应形成喹唑啉类化合物(4-5)。随后，化合物(4-5)与S-3-羟基四氢呋喃进行Mitsunobu反应，生成化合物(4-6)，再与反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯发生酰化反应，得到(4-7)。最后，化合物(4-7)与3-氯-4-氟苯胺环合，形成目标产物阿法替尼。
5. 路线五：
以 4-氯-2-氨基苯甲酸作为其反应的初始原料，与甲酰胺进行了缩合反应得到化合物(5-2)，然后经过浓硝酸的硝化作用得到了喹唑啉类化合物(5-3)，再经二氯亚砜的氯化作用得到了 4，7-二氯-6-硝基喹唑啉(5-4)，然后(5-4)与 3-氯-4-氟苯胺-在三乙胺的存在下发生取代反应得到化合物(5-5)，而(5-5)与 S-3-羟基四氢呋喃，经过 Mitsunobu 反应得到化合物(5-6)，然后(5-6)经过钯碳催化氢化还原得到化合物(5-7)。在 CDI 的存在下(5-7)与(二乙氧基膦基)乙酸发生反应得到了(5-8)，最后(5-8)与对甲基苯基硫脲反应生成目标产物阿法替尼。
参考文献：
[1]王博. 抗肿瘤药物阿法替尼衍生物的设计、合成与生物活性研究[D]. 沈阳工业大学, 2022. DOI:10.27322/d.cnki.gsgyu.2022.001041.
[2]张宗林,张波,赵亮亮等. 阿法替尼有关物质的UPLC法测定 [J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48 (10): 1484-1488. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.10.013.
[3]汪丽茜. 阿法替尼的合成研究[D]. 南京师范大学, 2016. DOI:10.27245/d.cnki.gnjsu.2016.000073.
阿法替尼是一种重要的药物，因其广泛应用于临床治疗，对其检测方法的研究具有重要意义。
简述：阿法替尼(BIBW-2992，Afatinib)是德国勃林格殷格翰公司研发的 EGFR 和 HER2 双重、强效、不可逆的第二代酪氨酸激酶抑制剂，其与 Her2 和 EGFR 激酶共价结合并引起不可逆抑制。喹唑啉的 N1 与 Met793 形成氢键，且喹唑啉 6-位的 Michael 受体基团与 Cys797 的共价相互作用。阿法替尼是首个 ErbB 家族不可逆抑制剂，2013 年 7 月获 FDA批准于美国上市。其应用于外显子 19 缺失突变或外显子 21 替代突变的转移性 NSCLC 患者，显著延长了患者的无疾病进展期和生存期。阿法替尼常见的副作用有：腹泻、皮疹、肝功能异常、恶心呕吐、甲沟炎等。
检测：
张宗林等人建立了超高效液相色谱法测定阿法替尼中的有关物质。使用C 18 色谱柱，以0.05 mol/L磷酸盐缓冲液(含5 mmol/L四丁基硫酸氢铵，用磷酸调至 pH 5.5) ∶乙腈为流动相，线性梯度洗脱，检测波长 240 nm。具体实验方法如下：
（1）色谱条件
色谱柱 YMC Triart C 18 柱 (2.1 mm×150 mm，1.9 μm) ；流动相 0.05 mol/L 磷酸盐缓冲液 ( 含5 mmol/L 四丁基硫酸氢铵，用磷酸调至 pH 5.5，A) ∶乙腈 (B)，线性梯度洗脱，程序见表 1 ；检测波长 240 nm ；流速 0.5 ml/min ；柱温 30 ℃ ；进样量1 μl。
（2）溶液配制
有关物质对照品贮备液 ：精密称取 1 的有关物质 2 ～ 9 对照品各 10 mg，置 25 ml 量瓶中，用起始流动相 ( 即溶剂，下同 ) 溶解并定容。摇匀后精密移取该溶液 1 ml，置 10 ml 量瓶中，用溶剂定容，摇匀，即得浓度为 0.04 mg/ml 的各有关物质对照品贮备液。
（3）对照品贮备液
精密称取 1 对照品 100 mg，置 25 ml 量瓶中，用溶剂溶解并定容，摇匀，即得浓度为 4 mg/ml 的 1 对照品贮备液。
（4）供试品溶液
精密称取 1 原料药 10 mg，置25 ml 量瓶中，用溶剂溶解并定容，摇匀，即得浓度为 0.4 mg/ml 的供试品溶液。
结果：阿法替尼及其 8 个有关物质均在 0.005 ～ 1 μg/ml 范围内线性关系良好，8 个有关物质的平均回收率分别为 101.3％、98.7％、102.9％、101.0％、97.7％、99.5％、100.1％和 99.9％，RSD 分别为 1.08％、1.53％、1.04％、0.78％、1.59％、2.07％、1.91％和 1.46％。该法适用于阿法替尼有关物质的检查。
参考文献：
[1]王博. 抗肿瘤药物阿法替尼衍生物的设计、合成与生物活性研究[D]. 沈阳工业大学, 2022. DOI:10.27322/d.cnki.gsgyu.2022.001041.
[2]张宗林,张波,赵亮亮等. 阿法替尼有关物质的UPLC法测定 [J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48 (10): 1484-1488. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.10.013.
4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈是一种常用的有机合成中间体和医药中间体，广泛应用于实验室有机合成和化工医药研发过程中。
首先，取2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(3g，21mmol)和4-氨基苯甲腈(2.99g，25mmol)放入50mL圆底烧瓶中，进行氮气保护。然后，缓慢升温到180℃，反应8小时。反应结束后，冷却后加入20mL乙腈进行超声处理，然后进行过滤。用乙腈洗涤滤饼，通过TLC检测确保无4-氨基苯甲腈残留。最后，干燥滤饼得到淡黄色固体，即为4-((4-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈，产率为73.6％。
首先，将甲酰乙酸乙酯(1000g)用5L甲醇稀释，然后降温并缓慢滴入硫甲基异硫脲(510g)的乙醇(3L)溶液，反应温度为5℃，反应时间为3小时。然后，减压浓缩至干，残留物用热水溶解并醋酸酸化至pH＝4，冷却后析出固体，进行过滤。用水洗涤滤饼，然后用水重结晶得到米黄色针状晶体，收率为94.9％，即为式II化合物。
接下来，将式II化合物(1kg)和对氨基苯氰(692g)加入到8L吡啶中，加热至110℃，反应8小时。然后，降温至0～5℃，搅拌析晶10小时，进行过滤。用甲醇洗涤，得到淡黄色固体，收率为97％，即为式III化合物。
最后，将式III化合物(1kg)加入10L甲苯中，加入40％的溴化氢乙酸溶液(2.8kg)，加热至100℃，反应6～8小时。然后，减压蒸馏除去甲苯，降温至室温，倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液中和至中性，进行过滤。得到粗品，用四氢呋喃重结晶，得到白色固体，收率为93.5％，即为4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈，其纯度为99.7％。
[1] CN109369623-一种取代1，2，3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用
[2] CN107162987-一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物
标题化合物是布林唑胺的重要中间体，研究如何合成该化合物，有助于探索新型药物研究和其相关的医药应用。
简述：(S)-3，4-二氢-4-羟基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺 1，1-二氧化物，CAS：154127-42-1，是布林唑胺的中间体，布林唑胺是一种局部的碳酸酐酶抑制剂。其结构式如下：
制备：
（1）钠盐(II)的制备
将3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(I)(500g，2.56mol)悬浮于乙醇(2.50L)中。在25-30℃缓慢地加入亚硫酸钠溶液(5.0L，12.8mol)，并在100-110℃加热至回流16h。通过HPLC监测反应结束。
将反应混合物冷却至25-30℃，过滤，并用无水甲醇(1.0L)洗涤。将得到的残余物放在一边，并在减压下浓缩滤液。将得到的粗产物悬浮于甲醇(5体积)中，搅拌1.0h，过滤，并用无水甲醇(1体积)洗涤。在减压下浓缩滤液，在真空下在60-65℃干燥，直到得到恒重。
（2）N-取代的磺酰胺(III)的制备
向在10-20℃搅拌的化合物(II)(640g，2.44mol)在二氯甲烷(6.50L；含水量不超过0.5％)中的悬浮液中，在1-2h的时间段内缓慢地逐滴加入五氯化磷溶液(PCl5)(7.20摩尔，1.575kg在12.80L二氯甲烷中)，并在N2气氛下在10-20℃搅拌4.0-5.0h。通过HPLC分析，监测反应结束。
冷却反应混合物，过滤，并用饱和碳酸氢钠溶液(5.0L)淬灭滤液(以去除多余的PCl5痕迹，直到水层pH是7)。洗涤滤液，分离，经硫酸钠干燥，并过滤。在5-10℃搅拌滤液，然后缓慢地加入甲氧基丙胺(435g，4.88mol)，并在5-10℃搅拌2h。通过HPLC，监测反应结束[(3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰氯的HPLC限度：不超过1.0％；观察值：0.10％的3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰氯]。在连续搅拌下，用净化水(6x1.0体积)洗涤反应混合物。在用水洗涤2次(2x1.0体积)以后，用三乙胺调节溶液的pH至pH8。在pH8，进行剩余的水洗涤(4x1.0体积)。
分离有机层，经硫酸钠干燥，并彻底蒸馏出。用叔丁基甲基醚(3x1.0体积)、随后用己烷(3x1.0体积)洗涤得到的产物，并在35-40℃干燥，直到得到恒重。
（3）受保护的N-取代的磺酰胺(IV)的制备
向在25-30℃的化合物(III)(400g，1.285mol)在干燥的甲苯(20体积)中的悬浮液中，加入乙二醇(360ml，6.425mol)和对甲苯-磺酸(120.0g，0.642mol)。在75-80℃搅拌反应混合物10.0-12.0h。通过HPLC，监测反应结束。
将反应混合物冷却至25-30℃，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(2x2.0L)和冷水(2x2.0L)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下彻底蒸馏。得到的粗产物是淡黄色的浆料(syrup)状液体。
（4）(i)：受保护的5-磺酰胺(V)的制备
在氮下，将化合物(IV)(373g，1.046mol)在无水四氢呋喃(THF)(15体积)中的溶液冷却至-70℃。在2.5h内，逐滴加入正丁基锂(1.28L，1.404摩尔，2.5M溶液)，同时保持温度低于-70℃。使反应混合物在-70℃以下维持1.5-2.0h，然后将二氧化硫(SO2)导入反应混合物中，直到淬入水中的等分部分表现出pH4.0。使混合物在25-30℃温热15小时，然后浓缩。
将残余物溶解于水(2.5体积)中，并将溶液一次性地加入预冷的三水合醋酸钠(1.175Kg，6.265mol)和羟胺-O-磺酸(615g，4.202mol)在水(3.0体积)中的溶液中，造成温度升高至25℃。在25-30℃搅拌15小时后，用碳酸氢钠中和溶液，然后用50％氢氧化钠溶液碱化，直到达到pH9.0。用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在减压下，在50℃以下，彻底蒸馏有机层。得到的粗产物是淡黄色的半固体。
(ii)：去保护的5-磺酰胺(Va)的制备
向化合物(V)(280g，0.700摩尔)在乙腈(5体积)中的溶液中，加入2NHCl(5体积)。在75-80℃回流混合物4.0h。通过TLC监测反应。
反应后，在真空下彻底去除乙腈，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化反应混合物至pH8.0。用乙酸乙酯(3x3.0体积)萃取水层，经硫酸钠干燥，并过滤。在减压下，在50℃以下，彻底蒸馏有机层。得到的粗产物是淡黄色的浆料状液体。
（5）溴代化合物(VI)的制备
将化合物(Va)(210g，0.588摩尔)悬浮于乙酸乙酯(10体积)中，并搅拌。在30分钟内，将淡黄色悬浮液冷却至0-5℃，并一次性地加入过溴溴化吡啶(188g，0.588mol)。向上面的悬浮液中，通过加料漏斗，经15-25分钟加入硫酸(0.5体积)，造成温度升高至5℃。加入硫酸以后，使反应混合物逐渐达到25-30℃，并在该温度搅拌1小时。通过TLC监测反应。
反应结束后，将冰冷却的水加入反应混合物中。分离有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中去除溶剂(低于50℃)，得到粗产物，为黄色浆料。
（6）环化产物(VII)的制备
使用手性还原剂诸如(+)-二-3-蒎基硼烷(DIPCI)，可以进行化合物(VI)的环化，以便通过立体选择性的还原，得到化合物(VII)的希望的异构体。
将化合物(VI)(210g，0.484摩尔)悬浮于叔丁基甲基醚(15体积)中，并在氮气氛下搅拌。将搅拌的悬浮液冷却至-40℃，并通过插管，经30分钟的时段，加入(+)-二-3-蒎基硼烷(DIPCI)(762g(60-65％在己烷中的溶液)，1.063摩尔)。观察到温度的升高(高达-30℃)。将反应混合物在-25至-20℃维持3.0-4.0h，并通过TLC进行监测。
还原结束后，在15-20分钟的时段内，从加料漏斗加入1M氢氧化钠水溶液(20体积)，并将反应混合物在25-30℃搅拌过夜，通过TLC[流动相乙酸乙酯∶己烷，1∶1]监测结束。结束后，分离水相和有机相，并用叔丁基甲基醚(4.0体积)萃取水相，使用5N盐酸溶液酸化至pH1，并用乙酸乙酯(3x6.0体积)萃取。用饱和的盐水溶液(2x2.5体积)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥，并过滤。在减压下彻底蒸馏有机层(低于50℃)。得到的粗产物为淡黄色的浆料剂。化合物(VII)的产率：112g(65.2％)。
参考文献：
[1]AZAD药物成分股份公司. 制备布林唑胺的方法. 2012-04-11.
为了提高药物的吸收率，建议在饭前一小时或饭后两小时空腹服用。如果担心对胃肠道的刺激，可以咨询医生是否可以在食物或牛奶中服用。
为了保持奎尼丁的血药浓度稳定，最好每天按照相同的时间间隔服药。例如，如果每天需要服药四次，那么每隔六小时服用一次。
如果漏服奎尼丁的时间不超过两小时，应立即补服，并按照原来的用药时间表继续服药。如果漏服时间超过两小时（对于缓释片而言，超过四小时），则无需补服，只需恢复正常的用药规律，下次剂量不要加倍。
轻微的副作用包括腹痛、口苦、神智不清、痉挛、腹泻、面色潮红、头痛、食欲不振、恶心、坐立不安和呕吐。在调整剂量后，这些副作用可能会随着机体对药物的适应而消失。
严重的副作用包括视力模糊、呼吸困难、头晕、虚弱、发烧、头痛、眼冒金犀、心悸、急躁、耳鸣、咽喉炎、异常的出血或皮肤青紫。如果出现任何持续或特别困扰的副作用，应告诉医生。
1.奎尼丁可以增强血液稀释剂华法林的作用，可能导致出血并发症。
2.乙酰唑胺、西咪替丁、噻嗪类利尿药、碳酸氢钠、抗酸药和橘汁类可以增强奎尼丁的血药浓度，可能增加副作用的发生。
3.硝苯地平、苯巴比妥、苯妥英和利福平可以降低奎尼丁的血药浓度。
4.与吩噻嗪类安定药、利血平、硝苯地平、胺碘酮或其他抗心律失常药合用时，奎尼丁会对心脏产生极大的影响。
5.奎尼丁可以增强地高辛的血药浓度，可能增加其副作用的发生。
一定要告诉医生你目前正在使用的药物，尤其是上述提到的药物。
告诉医生你是否对奎尼丁或奎宁等药物有过异常反应或过敏反应。
在使用奎尼丁之前，一定要告诉医生你是否患有心肌梗塞、低钾血症、肾病、肝病、肺病、重症肌无力、银屑病或甲状腺病。
市场上有很多不同厂家生产的奎尼丁，它们的吸收速率和药物活性可能不同。在未咨询医生或药剂师之前，不要随意更换不同厂家的药品。
在未经医生或药剂师检查核对之前，不要服用其他治疗哮喘、过敏、鼻窦炎、咳嗽、感冒或减肥的非处方药。
如果奎尼丁使你感到头晕或眼冒金星，不要进行需要集中注意力的活动，如开车或操作危险设备。
就诊外科、内科或口腔科时，一定要告诉医生你目前正在使用奎尼丁。
在未经医生咨询之前，不要突然停止使用奎尼丁。如需停药，医生会逐渐减少剂量。
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