新药名称及结构 < 9pt?>通用名：巴罗沙星
英文名：balofloxacin
汉语拼音名：baluoshaxing
主成份化学名：3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,
4-dihydro-8-methoxy-7-[3-(methylamino)-1-piperidinyl]-4-oxo-

< 9pt?>[cas]127294-70-6
主成份化学结构式：

< align=center 9pt?>

< 9pt?>主成份分子式：c20h24fn3o4 　　　　主成份分子量：389.18
命名依据：参照卫生部药典委员会编订的"药名词汇"，将"balofloxacin"译为"巴罗沙星"。

< 9pt?>本人有它的原药合成和制剂方法，欲勾者请速与我联系。

[此贴子已经被作者于2005-5-2 14:51:15编辑过]

为什么氟喹诺酮类药物的副作用如此严重？美国食品药品监督管理局（FDA）在去年发出了警告，而我们国家的食药监总局（CFDA）也决定在今年增加了黑框警告。这类药物在我们生活中经常使用，因此了解其副作用是非常必要的。

氟喹诺酮类药品是什么药物？

氟喹诺酮类药物是一类抗生素，药品名称带有「沙星」后缀。医生常常会开具沙星类抗生素来治疗感冒、肺炎、尿路感染等疾病。然而，滥用抗生素的现象在中国也很普遍，甚至一些养虾人也会使用沙星类抗生素进行杀菌。

具体的氟喹诺酮类药物包括：诺氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、依诺沙星、加替沙星、帕珠沙星、普卢利沙星、司帕沙星、巴洛沙星、托氟沙星、吉米沙星、安妥沙星。

黑框警告的含义是什么？

黑框警告常常用于医药领域，用以警示人们使用药物后的风险增加。本次食药监总局（CFDA）对全身应用氟喹诺酮类药品的说明书增加了黑框警告。全身应用指的是通过口服和静脉注射等方式使用药物，不包括局部用药，比如滴眼液、滴耳液或外用软膏等。

氟喹诺酮类抗生素有哪些严重副作用？

首先，氟喹诺酮类药物存在致残风险，并可能引起一系列不可逆的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变以及中枢神经系统的影响。

例如，肌腱炎和肌腱断裂可能在使用沙星类药物后数小时或数天内发生，或者在结束治疗后几个月内发生。如果患者在使用药物后出现不适，应立即向医生报告，并在出现上述不良反应时立即停药，以后避免再次使用该类药物。

特定人群在使用氟喹诺酮类药物时需要格外谨慎：

1. 对喹诺酮类药物过敏者严禁使用沙星类抗生素；

2. 18岁以下儿童和青少年禁用，因为这类药物会影响软骨发育，易导致关节病变；

3. 妊娠期和哺乳期妇女禁止使用全身制剂；

4. 年龄大于60岁的老年人使用此类药物时，严重不良反应的风险会增加，因此需谨慎使用；

5. 接受激素治疗的肾病患者和风湿性疾病患者使用此类药物时，严重不良反应的风险也会增加；

6. 患有重症肌无力或未纠正的低钾血症等疾病的患者应避免使用此类药物；

7. 肾功能不全患者需要减量使用。

哪些疾病不适合使用氟喹诺酮类药物？

对于急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、单纯性尿路感染、急性非复杂性膀胱炎等疾病，不推荐使用沙星类药物。

作为患者，您有权知道医生给您开了什么药物，医生也应在开药之前仔细询问您是否对沙星类药物过敏。当您就诊时出现感冒、支气管炎、尿路感染等疾病，可以提醒医生您是否有过敏史，或者拒绝使用该类药物。

2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸作为一种重要的化合物，在医药领域具有广泛的应用价值。本文将探讨2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸的具体应用，以供相关研究人员参考。

背景：2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸(2，4，5－ Trifluoro－3－Methoxy Benzoic Acid，1)白色结晶体，是合成加替沙星(gatifloxacin)、巴罗沙星(balofloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)等新喹诺酮类抗菌药的关键中间体。目前，有关2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸合成工艺的研究有很多：（1）以四氟邻苯二甲酰亚胺为原料；（2）以2，3，4，5，6－五氟苯甲腈为原料；（3）以2，3，5，6－四氟－4－甲氧基硝基苯为原料；（4）以四氟邻苯二甲酸为原料；（5）以N－苯基四氯邻苯二甲化合物酰亚胺为原料等。

应用：

1. 合成加替沙星

加替沙星是一种氟喹诺酮类抗菌药物，由化学合成而成，具有广泛的抗菌谱，特别对革兰氏阳性菌表现出强大的抗菌活性。该药物最早于2002年在国内获得批准，主要用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染以及由淋球菌感染引起的性传播疾病。

以2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化、缩合、水解脱羧得2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，然后再与原甲酸三乙酯进行缩合、烯胺化、环合得到中间体1－环丙基－6，7－二氯－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，再经过水解反应，然后与2－甲基哌嗪缩合得到产品加替沙星。

2. 合成巴洛沙星

巴洛沙星适用于治疗由非典型病原体引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性和肺炎等呼吸系统感染，同时也可用于治疗前列腺炎、附睾炎、膀胱炎、肾盂肾炎、淋球菌性尿道炎等泌尿生殖系统感染等疾病。

以2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化、缩合(丙二酸乙二酯)、β－酮酯化、乙氧甲叉化，然后经过环丙胺置换及环化得中间 体1－环丙基－6，7二－氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，中间体在经过酰胺化后与3－甲氨基哌啶缩合制备得到1－环丙基－6－ 氟－1，4－二氢－8－甲氧基－7－(3－甲胺基－1－ 哌啶基)－4－氧代－3－喹啉甲酰胺，最后水解后得到产品巴洛沙星。

3. 合成莫西沙星

莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗菌药物。它对常见的呼吸道病原体，如嗜血流感杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都表现出较强的抗菌活性。

以2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酰氯化后，在三乙胺溶液中与丙二酸单钾盐单乙酯发生缩合反应得到中间体(2，3，5－三氟－4 －甲氧基)苯甲酰乙酸乙酯。在醋酐中β－酮酸酯与原甲酸乙酯回流，发生缩合反应生成3－乙氧基－2－ (2，4，5－三氟－3－甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯后，再与环丙基胺经加成－消除反应生成3－环丙胺基－ 2－(2，4，5－三氟－3－甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯，后者在DMF溶液中与氢氧化钠关环得到1－环丙 基－6，7－二氟－8－甲氧基－1，4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，再在吡啶中用cis－(S，S)－ 2，8－二氮杂双环－［ 4.3.0］ 壬烷选择性取代其氟原子到1－环丙基－7－{(S，S)－2，8－二氮杂双环［ 4.3.0］壬烷－8－基}－6－氟－8－甲氧基－1，4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯。最后，在浓盐酸和冰醋酸中回流水解得到产品莫西沙星。

参考文献：

[1]田强,祁子丁,蒋兴志等. 医药中间体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成路线及应用研究进展 [J]. 云南化工, 2022, 49 (08): 22-24+29.

[2]黄生建. 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成 [J]. 山东化工, 2013, 42 (01): 11-12. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2013.01.004

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深入探究2，4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法对于提高生产效率和确保产品质量具有重要意义。

简介：2，4-二氯-5-氟苯乙酮是制备环丙沙星和二氟沙星等氟喹诺酮类药物的主要原料。以2，4-二氯-5-氟苯乙酮为原料经次氯酸氧化可以制得2，4-二氯-5-氟苯甲酸，而2，4-二氯-5-氟苯甲酸是制备加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、巴罗沙星、芦氟沙星、普利沙星等氟喹诺酮类药物的基本中间体。据统计，全球2，4-二氯-5-氟苯乙酮的需求量约为7000吨，国内2，4-二氯-5-氟苯乙酮的需求量约为4000吨。

合成：

1. 方法一

二氯甲烷作为换热剂合成2，4-二氯-5-氟苯乙酮的方法，具体步骤如下：

（1）酰化

向1000mL附有搅拌和回流冷凝器的四口瓶中依次加入2，4－二氯氟苯和无水三氯化铝。搅拌。在30～40℃下滴加乙酰氯。升温至120℃，保持反应2h。

（2）水解

向2000mL附有搅拌和回流冷凝器的三口瓶中依次加入200mLCH2Cl2、700mLH2O、100mL盐酸。搅拌。滴加温度为70～90℃的酰化料。滴加完毕后继续搅拌30min。静止分层，分出有机相。水相用200mLCH2Cl2萃取两次，合并有机相。

（3）蒸馏

将水解得到的有机相加入1000mL蒸馏瓶中，蒸出CH2Cl2。待内温升至90℃时，改用减压蒸馏，收集90～115℃／666Pa馏分。

2. 方法二

包括以下步骤：（1）将发烟硝酸与发烟硫酸混合制备成混酸，在反应温度下将混酸滴加至2，4-二氯氟苯中，滴加完毕后保温处理进行硝化反应，反应结束后静置分离，有机相经水洗后烘干，得到2，4-二氯-5-氟硝基苯；（2）将铝粉、乙酰氯加入至2，4-二氯-5-氟硝基苯中，升温至160～220℃进行反应，反应4～10h后降至室温，收集尾气，反应料液加水升温进行搅拌水洗，水洗后保持温度不变静置分离，有机相经精馏提纯得到2，4-二氯-5-氟苯乙酮。

该合成工艺简单，仅使用低化学当量的铝粉即可得到高反应收率和高纯度的2，4-二氯-5-氟苯乙酮，降低了反应成本，反应选择性高，避免了常规酰基化异构体副产物的产生，并得到具有高附加值的亚硝基硫酸和三氯化铝，原料利用率高。

3. 方法三

2，4-二氯氟苯在复合沸石固体超强酸催化剂的存在下和乙酰氯在搅拌条件下反应，反应结束后向反应混合物中直接进料萃取剂和水并继续进行搅拌，反应结束后静置分层并将有机相和水相分离，水相用萃取剂进一步萃取，并将全部有机相合并，通过蒸馏除去萃取剂，减压蒸馏收集产物馏分，最后冷冻结晶得到白色晶体。

参考文献：

[1]吴文良, 氟喹诺酮类药物关键中间体2,4-二氯-5-氟苯乙酮绿色合成. 浙江省, 浙江吉泰新材料股份有限公司, 2021-09-18.

[2]刘占龙,赵春利,刘长源等. 二氯甲烷水解法在合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮中的应用 [J]. 辽宁化工, 2002, (06): 242-243+256.

[3] 山东国邦药业有限公司,国邦医药集团股份有限公司. 一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法. 2023-01-31.

[4] 浙江永太科技股份有限公司. 一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的制备方法. 2015-05-13.

3-溴吡啶是一种常用于医药、农药及有机合成中间体的化合物，可用于合成沙星类医药巴洛沙星的中间体3-甲胺基哌啶。目前常用的3-溴吡啶合成方法有两种：（1）吡啶与三氯化铝再与溴素反应；（2）先将3-氨基吡啶溴化，然后经过重氮化和Sandmeyer反应得到产物。

然而，方法（1）存在一些问题，如收率较低、反应条件要求高、成盐不易搅拌等。而方法（2）的原材料价格较贵，不适合工业化生产。

为了解决这些问题，本研究提出了一种新的3-溴吡啶合成方法，该方法具有以下优点：收率高、反应条件温和、操作简单、原料易得，适合工业化生产。

研究内容

本研究旨在提供一种收率高、反应条件温和、操作简单适合工业化的3-溴吡啶合成方法。

具体步骤如下：

（1）将溴滴加到吡啶与80-95%的硫酸中，反应温度为0℃，反应时间为7-8小时；

（2）反应结束后，将反应液冷却并倒入冰水中，用6N氢氧化钠调节pH值为8；

（3）使用石油醚作为有机溶剂进行萃取，分层后干燥、过滤浓缩，最后通过蒸馏得到产物。

在步骤（1）中，最佳反应温度为135℃，溴与吡啶的摩尔比为3.7:1，最佳硫酸浓度为95%。

在步骤（3）中，采用维格罗分馏柱进行浓缩后的蒸馏。

3-溴吡啶为黄色液体，是溴吡啶的同分异构体之一，化学式为C5H4BrN。它可由吡啶、溴与发烟硫酸反应得到，反应中，发烟硫酸所含的三氧化硫用于活化吡啶.

有哪些用途？

3-溴吡啶常用作医药、农药及有机合成中间体。可用于沙星类医药巴洛沙星中间体3-甲胺基哌啶合成.

如何合成？

一种3-溴吡啶的合成方法，其特征在于包括以下方法步骤:

（1）0℃将溴滴加到吡啶与80-95%的硫酸中，130-140℃反应7-8小时;

（2）反应结束后冷却倒入冰水中，用6N氢氧化钠调节PH=8;

（3）用有机溶剂萃取，分层，干燥，过滤浓缩，蒸馏.

实施例

0℃下将8.8g溴（50mmol）滴入15ml（185mmol）与95%硫酸中，130℃反应8小时，反应结束后冷却倒入冰水中，用6N氢氧化钠调节PH为8,60ml石油醚分三次萃取，分层后有几层用无水硫酸钠干燥，过滤干燥剂后浓缩有机层，再用维格罗分馏柱蒸馏。气相分析余下物质的成分，检测条件：N2 90ml/min，H2 120ml/min，柱温165℃，进样4ul，收率75%.

参考文献

CN104974081A

2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸是一种重要的医药合成中间体，其合成在医药领域和化工领域具有广泛的研究价值。

背景：2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸化学分子式是:C8H5F3O3，其中文别名:3－甲氧基－2，4，5－三氟苯甲酸，英文名称:2，4，5－Trifluoro－3－Methoxy Benzoic Acid，是一种白色至淡黄色晶体粉末。主要用作医药中间体，是合成巴罗沙星(baloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)等氟喹诺酮类广谱抗菌素的关键中间体。

合成具体步骤：

1. 方法一：

（1）N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺3的制备

将N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺2 (72.2g,0.2mol)、氟化钾(55.8g,0.96mol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)300mL投入四口反应瓶中,搅拌升温至150℃反应4h后,冷却至室温,抽滤,滤饼用DMF 30mL淋洗,滤液在搅拌下缓慢加入冰水900mL,抽滤,水洗滤饼,冰乙酸重结晶,得淡黄色固体3(54.3g),熔点:204～206℃(文献[2]:熔点:205～206.1℃),收率为:88.0%,含量:96.7%。

（2）4-羟基-3,5,6-三氟邻苯二甲酸4的制备

将化合物3(44.2g,0.15mol),水300g投入四口反应瓶中,搅拌在室温情况下滴加30%的氢氧化钾溶液(112g,0.60mol),加毕,升温反应,用水蒸汽蒸馏装置蒸出生成的苯胺,反应10h,HPLC跟踪反应完全后,降温到室温,用浓硫酸调pH值至4～5,用4-甲基-2-戊酮150mL×2萃取,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂至干得类白色固体4(34.7g),收率为96.0%,含量98.0%,此固体直接用入下一步反应。

（3）3-羟基-2,4,5-三氟苯甲酸5的制备

物质4 (48.2g,0.2mol),水300mL加入到500mL高压反应釜中,用氮气置换内的空气三次后,关闭所有的阀门,搅拌升温至120℃反应2h后,内部压力会升至1MPa,此时反应基本完全,冷却至室温,缓慢排压后,倒出物料,减压蒸水至干,得浅白色固体5(32.4g),收率为94.0%,含量96.0%,此固体直接用入下一步反应。

（4）3-羟基-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯6的制备

物质5(40.0g,0.2mol),甲醇(70.4g,2.0mol) 投入四口反应瓶中,搅拌,滴加浓硫酸88g,滴加完毕升温回流反应4h后,降温至室温后,用甲苯100mL×2萃取,用水50mL×2洗涤后得2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸甲酯6的甲苯溶液,直接用入下一步反应。

（5）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸1的制备

将上一步所得的2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸甲酯6的甲苯溶液,水200mL投入四口反应瓶中,控制反应温度20～30℃水相pH值为9～10,一边滴加30%的氢氧化钠溶液,一边滴加硫酸二甲酯(37.8g,0.3mol),硫酸二甲酯滴加完毕,相同反应条件下反应7h,HPLC检测原料反应完全, 再滴加30%的氢氧化钠溶液至体系pH值为12～13,升温回流反应1h后,分层,水层用浓盐酸调pH值至1～2,过滤,干燥得白色晶体1(38.5g),熔点:114～115℃。

2. 方法二：

（1）四氟邻苯二甲酸 (2) (47.6 g, 0.20 mol,) 和氢氧化钙 (11.1 g, 0.15 mol) 于水 (50 ml) 中在搅拌下慢慢加入25% NaOH水溶液 (80 ml, 0.64 mol) , 继续搅拌并加热使体系保持回流, TLC跟踪至反应完全 (约8 h) 。降至室温, 滤去不溶性固体CaF2, 以少量水洗固体, 洗液和滤液合并, 得到含3的溶液。向其中加入35%浓盐酸 (23 ml, 0.26 mol) , 搅拌加热回流, TLC跟踪至反应完全 (约7.5 h) 。冷至室温, 为含4的反应液。

（2）向其中加入水 (50 ml) , 此时体系pH 7.8。接着用25% NaOH水溶液调至pH 9.0, 室温搅拌下加入Me2SO4 (94.7 ml, 1.0 mol) 。室温继续搅拌, TLC跟踪至反应完全 (约4 h, 反应期间体系pH值不断下降, 需及时用25% NaOH水溶液调pH值使其始终保持在8.5～9.5)。加入固体NaOH (12 g, 0.3 mol) , 再搅拌并加热回流0.5 h, 降至室温。加入水 (500 ml) 稀释, 在冰浴冷却下, 用20% H2SO4调pH至1～2。滤出析出的固体, 并用水充分洗涤, 再用水重结晶, 得白色结晶1 (34.2 g, 收率82.6%) , mp 115～116℃。

参考文献：

[1]田强,祁子丁,蒋兴志等. 医药中间体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成路线及应用研究进展 [J]. 云南化工, 2022, 49 (08): 22-24+29.

[2]黄生建. 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成 [J]. 山东化工, 2013, 42 (01): 11-12. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2013.01.004

[3]田治明,刘明亮,郭惠元. 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备 [J]. 中国医药工业杂志, 2000, (12): 29-30.