反式丁烯酸是一种化学物质，也称为反式巴豆酸、反式β-甲基丙烯酸、反丁烯-2-酸等。它的分子式为C4H6O2，分子量为86.09。该化合物呈单斜针状或棱状结晶，可溶于乙醇、乙醚和丙酮。它对眼睛、呼吸系统和皮肤具有不同程度的刺激性，对水生生物有极高的毒性，可能对水体环境产生长期不良影响。一些物性数据包括熔点为71.4~71.7℃，沸点为184.7℃，相对密度为1.108，折射率为1.4228。
有两种常见的生产方法：
方法一：使用巴豆醛作为原料，在催化剂乙酸铜和乙酸钴的混合物存在下，通过空气或氧气氧化反应制得。
方法二：在氧气条件下，将2-丁烯醛、溶剂和负载银催化剂混合进行催化氧化反应，得到反式丁烯酸。其中溶剂为乙酸酯类溶剂，负载银催化剂的载体为ZrO2和/或TiO2。这种方法具有高催化活性和选择性，能够高效连续地制备反式丁烯酸，产物收率高且含量高，催化剂活性稳定，使用寿命长。此外，该方法所使用的溶剂毒性小，符合绿色化学要求。
反式丁烯酸主要用于合成树脂、杀菌剂、涂料、增塑剂和药物。其中最主要的用途是作为聚醋酸乙烯涂料的原料。此外，醋酸乙烯一丁烯酸共聚物可用作装订书籍的热熔黏合剂，也可用作壁纸的涂料和纸张、层压板的黏合剂，以及胶卷显影剂和静电复印液组分。
反式丁烯酸还可以用于其他有机合成。例如，将反式丁烯酸引入ABS树脂中作为羧基来源，可以提高ABS树脂与阻燃剂、耐候剂及其他混合组分的相容性，拓展ABS的应用领域。
此外，反式丁烯酸还可作为催化反应底物。例如，钯化合物可以催化反式丁烯酸水合反应，得到手性化合物(S)-(+)-β-羟基丁酸。
[1]刘伟,王素素,马龙龙,等.一种高收率反式2-丁烯酸的生产方法:202210126736[P].
[2]周正发,黄华,刘念才.反式丁烯酸接枝ABS树脂的合成[C]//2001年全国高分子学术论文报告会.2001.
[3]王思乾,王自为,董金龙,等.羊毛-钯配合物催化反式-2-丁烯酸的不对称水合反应[J].催化学报, 2004, 25(005):339-340.DOI:10.3321/j.issn:0253-9837.2004.05.001.
本文旨在探讨利用2,3-二氯苯甲醛合成非洛地平的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：2,3-二氯苯甲醛是合成抗高血压新药非洛地平的中间体。国内已有多家单位取得了国家医药监督局新药评审中心生产非洛地平的批文，并已投入批量生产。
非洛地平（felodipine）化学名称为4-（2,3-二 氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基乙基酯，是瑞士Astra公司研发的第二代二 氢吡啶类钙通道阻滞剂类型的抗高血压药物，具有选择性地舒张外周小动脉的高度活性和减弱收缩力的作用，于1988年上市。该药主要用于治疗高血压、缺血性心脏病、心绞痛等疾病，并且对医治心衰症状的效果极佳。
合成非洛地平：
1. 方法一：
以2,3-二氯苯甲醛为原料，经一锅法 环合制得1，将异丙醇作为反应溶剂。不使用昂贵的叔丁醇、哌啶和异丙醚等试剂，污染小，反应时间仅16 h，生产周期短，且收率较高，有效降低了生产成本，有利于工业化生产。具体步骤如下：
在N2的保护下，将2,3-二氯苯甲醛（13.7 g，0.078 mol），3-氨基巴豆酸甲酯（11.0 g，0.096 mol），乙酰乙酸乙酯（12.5 g，0.096 mol）加入至 异丙醇（120 mL），搅拌30 min，加热至回流，反应 16 h，TLC（二氯甲烷）监控至原料反应完毕，降至室温，减压浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得浅黄白色结晶非洛地平（22.9 g，产率76.4 %），mp：145～147 ℃。
2. 以甲醇为溶剂，以2, 3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯为原料，进行三组分反应，一步法合成了非洛地平，具体步骤如下：
在50mL的圆底烧瓶中加入1.75g（10mmol）2, 3-二氯苯甲醛、1.39g（12mmol）β-氨基巴豆酸甲 酯、1.43g（11mmol）乙酰乙酸乙酯和5mL甲醇，开始加热缓慢升温，固体全部溶解后，溶液呈浅黄色，持续升温开始回流，11h后停止加热，旋蒸脱溶，重结晶得到1.31g产品，产率为34.1%。
3. 方法三：
以2,3-二氯苯甲醛为原料，经Knoevenagel缩合、环合Michael反应制得非洛 地平1，总收率50 %。在此合成工艺中，环合Michael 加成反应长达4 d，且使用价贵的叔丁醇、哌啶和异丙醚等试剂，三废污染较严重。
参考文献：
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5-氨基-2-甲基喹啉是一种重要的医药中间体。现有技术中，国内外文献报道主要以苯胺为原料，然后与乙酰乙酸乙酯经高温环合成喹啉环，再通过硝化得到5-硝基-2-甲基喹啉，最后在催化氢化作用下获得目标产物5-氨基-2-甲基喹啉。然而，该工艺存在一些问题。首先，高温环合收率不高，导致生产成本过高。其次，在硝化阶段同时得到两个异构体，使得高纯度5-硝基-2-甲基喹啉的获得困难，同时收率也偏低。因此，人们期望通过重新设计合成路线，开发出一种高收率，低成本，反应条件温和，操作简单的工艺，以满足大规模工业化生产的需求。
一种5-氨基-2-甲基喹啉的合成方法，其特征是通过下述步骤获得：
1)环合反应
在正丁醇和四氢呋喃或正丁醇和异丙醚的混合溶剂中和25°C?回流温度下，邻氯苯胺，巴豆酸，氧化剂和路易士酸反应3?10小时得到8-氯-2-甲基喹啉；
2)硝化反应
在25?50°C下，将8-氯-2-甲基喹啉分批加入浓硫酸中，然后缓慢滴加发烟硝酸，滴完反应0.5?2小时，然后倒入冰水中，用氢氧化钠溶液调pH值到9?10，过滤，烘干获得 5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉；
3)还原反应
在95%乙醇中，5-硝基-8-氯-2-甲基喹啉采用浓盐酸活化铁粉反应4?6小时获得5-氨基-8-氯-2-甲基喹啉；然后用5%的钯碳在1个大气压下进行催化加氢40?50小时得到最终产物5-氨基-2-甲基喹啉。
3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯是一种医药中间体，可用于制备尼莫地平。尼莫地平是一种钙通道拮抗剂，具有通过血脑屏障作用于脑血管的特点，对多种疾病有治疗效果，包括脑梗塞、偏头痛、中风、蛛网膜出血及突发性耳聋等，同时对促进记忆力增强及老年性痴呆症也有积极作用。
制备3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯的方法如下：将200kg的乙酰乙酸甲氧乙酯和185.1kg的3-硝基苯甲醛悬浮在800l的异丙醇中。然后加入5.65kg的对茴香酸和5.05kg的33％二甲基胺的乙醇溶液，在约35℃加热约30分钟以获得溶液。将反应混合物冷却至20/25℃，然后将其用流水冷却约12小时，并用盐水在约0℃再冷却24小时，然后离心，用异丙醇洗涤。干燥后，以约91％的产率获得327kg的3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯。
3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯可用于制备尼莫地平。制备尼莫地平的方法如下：将490kg 3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯和244.4kg 3-氨基巴豆酸异丙酯悬浮在1500l异丙醇中，并用3kg对茴香酸和2.5kg 33％二甲基胺的乙醇溶液处理。加热后，获得溶液，将其回流约10小时，之后将其先后用水和然后在约0℃的盐水中冷却，并将得到的沉淀物离心。通过从异丙醇中重结晶，以约94％的产率获得657kg的尼莫地平。
[1] US6015906 - DIMETHYLAMINE BENZOATE OR P-ANISATE CATALYSED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-(NITROPHENYL)-DIHYDROPYRIDINES
巴豆醛是具有刺鼻气味的无色液体，遇光和空气变成淡黄色。
巴豆醛是重要的有机合成中间体，用于制造丁醛、食品防腐剂山梨酸、合成树脂、染料、杀虫剂、选矿用发泡剂、橡胶抗氧化剂等。巴豆醛也是有机合成中具前手性的双烯体和麦克尔受体等。
一种改进的巴豆醛生产工艺，其主要是控制乙醛在泡罩式缩合塔内经羟醛缩合过程生成2-羟基丁醛，并使2-羟基丁醛的脱水反应和未反应乙醛的初次蒸出同时在脱水塔中进行，从而结构比较简单，并缩短了操作过程，且缩合反应是在45±3℃、0.05MPa下进行，操作比较容易控制，利用该方法，可将乙醛的转化率提高到65％。然而，该巴豆醛的生产工艺中，仍然是采用强碱氢氧化钠作为催化剂，为避免反应比较剧烈、副产物增多，为降低氢氧化钠对缩合体系的碱性影响，该工艺中需要同时补水，并迅速用醋酸来中和终止副反应的发生，生产中乙醛的转化率虽有一定的提高，但其代价是产生更多的废水，增加了治理成本。
巴豆醛的蒸汽比空气重，可能沿地面流动，造成远处着火。
巴豆醛可能生成爆炸性过氧化物。该物质可能发生聚合，有着火或爆炸的危险。其是一种强还原剂，与氧化剂和很多其他物质发生 剧烈反应。
巴豆醛可经吸入其蒸汽、通过皮肤和经食入被吸收到体内。
短期接触其蒸汽严重刺激皮肤、眼睛和呼吸道。吸入高浓度可能导致肺水肿。远高于职业接触限值接触可导致死亡。
L-bet-高丙氨酸盐酸盐是一种氨基酸衍生物，可通过巴豆酸乙酯和苄胺反应制备。研究表明，该化合物可用于制备治疗HBV感染的化合物。
在带有玻璃塞的5mL圆底烧瓶中，将(E)-丁-2-烯酸乙酯（20毫摩尔，2.28克）和苄胺（44毫摩尔，481毫升）加热至60°C。搅拌反应混合物30小时，并通过1H-NMR光谱监测热迈克尔加成反应的完成情况（93.0%总转化率，91.0%产品相关转化率）。随后，向反应混合物中加入来自南极念珠菌B(CAL-B)的脂肪酶(50mgmmol-1,100mg)，在60°C下再次搅拌16小时。通过1H-NMR光谱监测反应的完成情况（61.2%转化率）。通过过滤将反应混合物与固定化酶分离，并用甲基叔丁基醚(MTBE,20mL)洗涤反应混合物。最后，用饱和NaHCO3(1mL)水溶液洗涤有机溶液，得到3-氨基丁-2-烯酸和N-苄基(R)-3-(苄基氨基)丁酰胺。将NaOH(1M,14.4mL)的水溶液添加到含有(S)-3-氨基丁-2-烯酸的有机层中，在室温下搅拌16小时。根据TLC(乙酸乙酯:2-PrOH,95:5(v/v),0.1%二乙胺)的消耗(S)-3-氨基丁-2-烯酸)监测反应进程。反应完成后用分液漏斗分离水层。有机相用NaOH水溶液(0.1M,1mL)萃取3次，得到中间体。将离子交换剂Merck-III(14.4g)添加到中间体的水层中，并搅拌一小时。用水(40mL)洗涤混合物。最后，用HCl水溶液(1M,70mL)洗脱化合物。通过60℃减压蒸发盐酸水溶液，得到L-bet-高丙氨酸盐酸盐。
L-bet-高丙氨酸盐酸盐可用于制备具有特定结构的化合物，用于治疗HBV感染。在个体中单独使用该化合物或与其他HBV治疗或辅助治疗联合使用，可显著降低病毒载量、改善预后、减缓疾病发展并增强转化率。
在医学领域，需要开发出能够更有效抑制病毒并治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。该类治疗剂的使用，无论是作为单一治疗药物还是与其他HBV治疗或辅助治疗联合使用于HBV感染患者，都将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且转化率增强。
[1]Green Chemistry,12(9),1580-1588;2010
[2]U.S. Pat. Appl. Publ., 20170158691,08 Jun 2017
巴豆树（学名：Crotontiglium）是一种大戟科植物，其干燥成熟果实被称为巴豆，根和叶也可用于药用。巴豆树是一种常绿乔木，高度约为6~10米。中医药中使用巴豆果实中的异鸟苷作为药物，具有破积、逐水、涌吐痰涎的功效，可用于治疗胸腹胀满急痛、便秘、腹水肿胀、痢疾等症状。异鸟苷产于中国的多个省区。
异鸟苷，又称巴豆苷或2-羟基腺苷，是一种以生物碱为苷元的核糖苷。近年来的研究表明，巴豆中的异鸟苷具有抑制肿瘤的作用，可以诱导肝癌和胃腺癌等肿瘤细胞凋亡。
异鸟苷的结构示意图
已有研究报道，异鸟苷具有抑制腹水癌细胞和埃利希氏瘤细胞生长的作用。对于白血病细胞，异鸟苷具有强烈的抑制作用，并且在体内抑制白血病的效果良好，且副作用较小，具有良好的临床应用前景。
目前，国内外提取和纯化异鸟苷的方法主要包括回流提取法、超临界流体萃取法和聚酰胺柱层析法等。然而，这些方法存在一些不足之处，如回流提取法耗时长、提取率低、操作复杂；超临界流体萃取法设备昂贵，不适合工业化生产；聚酰胺柱层析法所得产品纯度低，洗脱麻烦。
方法一：
将巴豆烘干后粉碎，加入蒸馏水和复合酶液进行酶解，然后用乙醇溶液进行提取，最后经过吸附树脂洗脱得到异鸟苷。
方法二：
将巴豆粉碎后用乙醇溶液进行超声提取，过滤后浓缩液经过硅胶柱和逆流色谱法纯化得到纯度为98.4%的异鸟苷。
[1] 王延龄, 潘鹤龄, 杨振军, 张亮仁, & 张礼和. (2004). 异鸟苷掺入的富鸟嘌呤寡核苷酸的合成. 中国药物化学杂志, 14(4), 225-228.
[2] 王延龄, 潘鹤龄, 杨振军, 张亮仁, & 张礼和. (2004). 异鸟苷掺人的富鸟嘌呤寡核苷酸的合成. 中国药物化学杂志.
[3] 戴凡, 杨利凤, 唐莲, 黄蕾, & 姚文娟. (2017). The role of rhogdis in the regulation of rho gtpases. 徐州医学院学报, 037(003), 204-207.
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