本文将探讨制备2-乙酰氧基异丁酰溴的方法以及其检测技术。通过对制备和检测方法的详细介绍，旨在为该化合物的制备和分析提供全面的指导和参考。
背景：2-乙酰氧基异丁酰溴是一种医药中间体,分子式C6H9O3Br,有强烈的刺激气味,遇水或醇极易分解,并伴有大量热量放出。因此,采用常规酸碱滴定法测定,很难掌握滴定结果的准确度。而若用色谱法直接分析,产生的酸气又会对色谱柱及其它部件造成严重腐蚀。虽然色谱法分析酰卤类物质的方法已有报道,但对2-乙酰氧基异丁酰溴的测定,文献报道较少。
1. 制备：
包括以下重量份的原料：380kg盐酸、180kg丙酮氰醇、328kg醋酸乙酯、240kg乙酰氯、240kg氯化亚砜、75kg无水溴化锂，步骤如下： S1，将380kg盐酸投入反应釜，温度上升至25℃，滴加入180kg丙酮氰醇，滴毕，在80－90℃之间,保温5小时后减压蒸出稀盐酸和水； S2，釜内温度冷却至100℃以下，先加入208kg醋酸乙酯，滴加入240kg乙酰氯，温度控制在45℃左右，滴加完毕60－70℃保温3小时,减压蒸馏回收醋酸乙酯； S3，温度在40℃时开始滴加入240kg氯化亚砜，滴毕，80℃左右保温2小时，减压蒸馏回收氯化亚砜，温度85-90℃收集正沸，得2-乙酰氧基异丁酰氯； S4，将120kg醋酸乙酯抽入反应釜,加入75kg无水溴化锂,慢慢滴加入S3步骤中得到的75kg2-乙酰氧基异丁酰氯,控制温度在80-83℃，滴加完毕在此温度范围保温6小时，抽入蒸馏釜，蒸馏回收乙酸乙酯，温度至86℃收集正沸，得成品2-乙酰氧基异丁酰溴。
2. 分析：
2.1 叶余原等人以2-乙酰氧基异丁酰溴和异丙醇的反应为基础,用酯化气相色谱法间接测定了2-乙酰氧基异丁酰溴。结果表明,在最佳条件下,2-乙酰氧基异丁酸异丙酯的线性范围为(11.23～112.25)mg/mL,相关系数(r)0.9994。方法用于样品中2-乙酰氧基异丁酰溴的测定,RSD=1.06%(n=6),加标回收率为95.1%～108.3%。
色谱条件：色谱柱:毛细管柱(30 m×0.32 mm,固定液AT.OV-101)。检测器:FID。柱温:55℃。汽化室温度:120℃。检测器温度:120℃。载气(N2)压力:0.03 MPa。氢气压力:0.1 MPa。空气压力0.025 MPa。
实验方法：移取2-乙酰氧基异丁酸异丙酯标准使用液1.00 mL于10 mL的比色管中,以无水异丙醇定容至刻度线。用微量进样器移取0.3 μL待测液,在最佳色谱条件下, 连续注入数针待测液测定峰面积。
2.2 陈晓英等人以异丙醇为柱前衍生试剂,建立了反相高效液相色谱法间接测定2-乙酰氧基异丁酰溴的新方法。实验结果表明,在流动相:异丙醇-水(60:40),流速:1．0 mL／min,检测波长:234 nm的条件下,定量校正曲线具有良好的线性关系,相关系数(r)为O．9996。方法用于样品中标题物质(C6H9BrO3)的测定,RSD=O．41％(n=6),加标回收率为99～110％。
色谱条件：色谱柱:C18(150mm×4.6 mmi.d.,5μm);流动相:异丙醇-水(60:40);紫外检测波长:234nm;流动相流速:1.0 mL/min;进样量:20μL;柱温:30℃。
实验方法：分别移取不同体积的2-乙酰氧基异丁酸异丙酯标准液于6支10 mL容量瓶中,用异丙醇定容至刻度线,在确定的色谱条件下进样20μL分别测定峰面积,并对数据作线性回归分析。将适量2-乙酰氧基异丁酰溴小心酯化后配成试样溶液,在同样条件下测定峰面积,根据回归方程计算2-乙酰氧基异丁酸异丙酯的质量浓度,并按计量关系换算样品中2-乙酰氧基异丁酰溴的含量。
参考文献：
[1]叶余原,贾文平,李芳等. 柱前衍生气相色谱法测定2-乙酰氧基异丁酰溴 [J]. 科学技术与工程, 2007, (10): 2323-2325.
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[3]上海星酶生物科技有限公司. 一种2-乙酰氧基异丁酰溴制备工艺:CN201911106029.7[P]. 2020-04-07.
正丁酰乙酸甲酯是一种有机中间体，据报道可用于合成具有良好生物医药活性的4(3H)-喹唑啉酮衍生物。这类化合物在抗癌症、抗高血压、抗糖尿病、消炎杀菌、止痛等方面具有重要应用价值。
在0℃下，将2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮（22.14g，153.58mmol）和吡啶（25.0mL，307.2mmol）溶解在CHCl3（250mL）中，然后滴加到丁基氯（18.0g，168.94mmol）溶解在CHCl3（50mL）中的搅拌溶液中，反应1小时。将反应混合物升温至室温，并在搅拌下过夜。加入1N HCl水溶液（150mL），然后用CHCl3（3×150mL）进行萃取。将合并的有机层用水（2×100mL）洗涤，经过Na2SO4干燥、过滤和浓缩。加入CH3OH（250mL），加热至80℃并回流3小时。减压浓缩并蒸馏，得到黄色液体的正丁酰乙酸甲酯（收率为17.6g）。
一种绿色合成方法可用于高转化率和高产率地合成4(3H)-喹唑啉酮衍生物。该方法使用廉价易得的磷酸或亚磷酸作为催化剂，通过催化β-二酮酯类化合物和2-氨基苯甲酰胺类化合物的环化加成反应。具体步骤包括将β-二酮酯类化合物、2-氨基苯甲酰胺类化合物、磷酸或亚磷酸、水和有机溶剂置于反应容器中混合，然后在搅拌下于50～120℃反应15～30小时。反应结束后冷却至室温，用水或饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，最后经过柱色谱分离得到目标产物。该合成方法中，可选用多种β-二酮酯类化合物，如乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸甲酯、异丁酰乙酸甲酯等。
[1] From PCT Int. Appl., 2010120854, 21 Oct 2010
[2] [中国发明] CN201410806066.X 一种4(3H)-喹唑啉酮的绿色合成方法
本文将探讨(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成方法及其在应用中的潜力。通过分析目前的合成路线和存在的问题，将提出改进方向和解决方案。
简介：化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸是合成头孢卡品酯的关键中间体。头孢卡品酯化学名为7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐，由日本盐野义制药株式会社开发。头孢卡品酯是第4代可口服头孢类抗生素。药理研究结果表明，头孢卡品酯较现有口服的头孢品种相比抗菌活性强，剂量小的特点。因此，深入研究头孢卡品酯关键中间体(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸化合物的合成方法，有着重要的学术意义和广阔的应用前景。
1. 合成：
1.1 目前(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成路线主要是以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料。首先，它与硫脲反应生成环状产物，然后使用碳酸二叔丁酯保护氨基，并进行水解得到目标产物。但是4-氯乙酰乙酸乙酯与硫脲关环时活性低，导致产物收率难以提高；直接使用4-溴乙酰乙酸乙酯进行反应虽然能增加反应物的活性，但原料成本较高，并且在2缩合反应中副产物也增加。此外，在2缩合反应过程中，文献报道都是使用无机碱和有机碱进行催化，但产物收率较低，色泽不佳，纯度不高。
1.2 以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，首先与丙醛缩合后，由溴化钠进行氯原子交换制得溴化物，再与硫脲成环，碳酸二叔丁酯保护氨基，最后乙酯水解制得(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸目标产物，收率达到76%，纯度达到98%。该方法简单易行，收率高，纯度好，是一条适合工业化生产的新合成方法。
2. 应用：合成头孢卡品酯。头孢卡品前体酸是合成盐酸头孢卡品酯的重要中间体，以7-氨基头孢烷酸为起始原料，经水解反应得3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸，再与（Z）-2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-戊烯酸、二异丙胺作用得到头孢卡品前体酸。总收率70%以上，纯度98%以上。具体步骤为：
2.1 HACA的合成
在三口烧瓶中，加入甲醇100mL，纯化水100mL，7-ACA 20.4g（0.075 mol），-10℃加入11.5% (w/v)的氢氧化钠30mL，该温度下反应2h，升温至0~ 5℃，缓慢滴加3M盐酸25mL，养晶1h，抽滤，50mL 甲醇洗涤，真空干燥（<50℃），得白色固体15.4g，产率89.3%。
2.2 头孢卡品前体酸的合成
反应瓶1：加入二氯甲烷85 mL，HACA 11.5 g（0.05moL），二异丙胺8.5 mL 0~5℃搅拌至溶清得 ①，备用。
反应瓶2：加入二氯甲烷133 mL，BAPA 16.4 g（0.055 moL），<-30℃加入TEA 8 ml，甲烷磺酰氯4.5 mL，-30℃反应3 h，保持-30～-35℃加入①，-35℃反 应2h，-35℃以下加入二异丙胺（DPIA）4.2 mL，反应 1h，加入甲烷磺酸3.2 mL，反应0.5 h，-30℃缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯（CSI）7 mL，TLC跟踪反应进度，反应完毕加入DMF48 mL，8%(w/v)氯化钠溶液160 mL，0~5℃反应2 h，分相，水相弃，收集有机相。
有机相加入丙酮200 ml，20~25℃1 h内滴加二异丙胺9 ml，20~25℃养晶3 h，降温至0~5℃，养晶 1 h。抽滤，丙酮50 ml洗涤，真空（<50℃）干燥，得淡黄色固体26.0 g，产率80.2%。
参考文献：
[1]唐磊,贾玲晓,张淑婷等.头孢卡品前体酸的合成[J].天津化工,2013,27(02):4-5.
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多卤代苯化合物及其衍生物在有机合成、化工开发、微生物化学、医药、印染业及农业等多领域具有广泛应用并在近年越来越成为研究和开发的热点。含三氟甲氧基化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点，被广泛应用于医药化工行业。本文将介绍一种含有三氟甲氧基的化合物2-溴-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮的制备方法。
以1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮为起始物料，经溴代反应制备得到目标化合物2-溴-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮。具体的合成反应式请参见下图：
图1 2-溴-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮的合成反应式
方法一：
将1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮、N-溴代琥珀酰亚胺及150 mL四氯化碳加入装有搅拌、球形冷凝管、温度计的250 mL圆底烧瓶中，升温至回流，油浴回流反应2 小时，溶液由深黄色变为浅黄色，薄层色谱监控反应进程。反应完毕，并析出白色固体(丁二酰亚胺)。将其抽滤并洗涤滤饼，收集滤液蒸干，浓缩液用乙酸乙酯溶清，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到目标化合物2-溴-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮。
方法二：
往装有尾气吸收装置、回流冷凝管、温度计的 100 mL 三颈烧瓶中依次加入1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮、溴酸钠、溴化钠和四氯化碳，搅拌、加热至回流，缓慢滴加 1/2 体积的硫酸(60 mmol 浓硫酸用 2 mL 水稀释所得)，用气相色谱跟踪，底物完全参与反应后(约 1 h)，快速加入 1/3 体积的引发剂溶液(1． 1 g 偶氮二异庚腈，用 7 mL 四氯化碳溶解所得)，体系出现剧烈回流后，继续缓慢滴加剩余的引发剂溶液和硫酸(约 4．5 h 内加完)，继续反应至产物不再形成或副产物明显增加时(约1． 5 h)，降至室温、过滤，有机相用10 mL，5%的碳酸氢钠溶液洗涤、分液，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到粗产品，经柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚=1：20）的洗脱液洗脱，浓缩，得到2-溴-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮。
[1] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, , vol. 48, # 6 p. 817 - 827
3,3-二氟环丁胺是一种医药中间体，可用于制备Ivosidenib。2018年7月20日，癌症生物制药公司Agios Pharmaceuticals宣布，其抗癌药物Ivosidenib(商品名Tibsovo)获得美国FDA的批准，用于存在易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(R/R AML)成人患者，Tibsovo是一种针对IDH1酶的口服靶向抑制剂，也是首个且唯一一个获得FDA批准治疗IDH1突变R/R AML的药物。
将10g 3-氧代环丁羧酸加入到100mL二氯甲烷中，加入3滴 N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下滴加16.7g草酰氯，滴毕后升温至室温反应20h。在冰浴下向其中滴加32g浓氨水，滴毕后0℃反应2h。反应结束后，静置分层，水相用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并有机相，浓缩至浆状，冷却至5℃搅拌1h，过滤，烘干，得到白色固体 7.1g，收率为71.6％。
将10g化合物III加入到100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃，氮气保护下慢慢滴加29g BAST，0℃保温反应20h。反应结束后，将反应液慢慢加入到100g碎冰中，然后分批加入碳酸氢钠，调pH 至7.0，分液，将有机相浓缩至有固体析出，加入50mL正庚烷，冷却至室温搅拌30min，抽滤烘干得浅黄色固体8.4g，收率71％。
将14g化合物IV溶于40mL THF中，冷却至0℃。将8.3g氢氧化钠溶于90g次氯酸钠(10％)溶液中，缓慢滴加到反应液中，0℃反应5h，再加热至40℃反应2h，冷却至室温，分液，水相再用乙酸乙酯50mL萃取三次，合并有机相，浓缩至70mL，可直接用于下一步投料。
[1] [中国发明] CN201811546093.2 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
阿加曲班是一种备受瞩目的药物，广泛应用于癌症治疗领域。本文将详细介绍阿加曲班的四种常见合成路线，揭示不同合成方法的优缺点、反应条件和等关键信息，帮助更好地理解和应用这一重要药物的合成过程。
简介：阿加曲班是一种新型直接抗凝血酶抑制剂，可直接与凝血酶催化活性位点可逆的结合，对凝血酶具有较强的选择性抑制作用。阿加曲班的抗凝作用不需要抗凝血酶III，通过抑制纤维蛋白的形成、血小板聚集、凝血因子V、VIII和XIII及蛋白酶 C的活性发挥作用。阿加曲班分子量较小，易于穿透血脑屏障，不但能通循环血液中的凝血酶结合，还作用于已与纤维蛋白结合的凝血酶发挥其抗凝作用。阿加曲班对凝血酶具有高度的亲和性，静脉持续给药后 1~3h 可达到稳定抗凝水平，半衰期 40~50min，停药后血液凝血系统立刻达到基线水平，停药1~2h，活化部分凝血活酶时间也可达到基线水平。治疗浓度时阿加曲班对相关的丝氨酸蛋白酶几乎无影响，且与APTT 或与活化凝血时间相关性良好，有可预测的剂量反应，临床便于监测，安全性较高。
合成：
1.合成路线一
合成路线简述为NG-硝基-N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸 和（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯在无水四氢呋喃、氯甲酸、异丙酯、三乙胺下，生成（2R，4R）-1-[NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯。然后在乙酸乙酯 和盐酸保护下，脱去叔丁氧基羰基，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯， 在三乙胺和氯仿条件下生成（2R，4R）-1-（NG——硝基——N2- （3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯， 产物在氢氧化钠、乙醇水溶液中，水解，最后在乙醇中用氢气和 Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保护，得到阿加曲班。
2. 合成路线二
在二氯甲烷溶剂中依次加入（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸。蒸出产物（2R，4R）-1-[NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯。在乙酸乙酯和盐酸保护下，脱去叔丁氧基羰基，然后与3-甲基-8-喹啉磺酰氯，在三乙胺和氯仿产生（2R，4R）-1-（NG——硝基——N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，产物在氢氧化钠，乙醇水溶液中，水解，最后在乙醇中用氢气和Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保护，得到阿加曲班。
3. 合成路线三
将4-甲基哌啶溶解于三乙胺中，二碳酸二叔丁酯溶解于二氯甲烷中，得到产物溶解于四甲基乙二胺，叔丁基锂、氯甲酸苄酯溶解于乙醚中，分离得到反式-N-叔丁氧基羰基-4-甲基-2- 哌啶酸苄酯。用盐酸和乙酸乙酯对此产物中的N基进行脱保护，然后在氯甲酸异丁基酯、三乙胺的条件下与NG-硝基-N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸反应生成相应的非对应异构体的混合物，然后通过色谱分离得到（2R，4R）-1-[NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸苄酯。然后在乙酸乙酯、盐酸中脱去保护基生成（2R，4R）-1-（NG-硝基-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸苄酯盐酸盐。上一步产物与3-甲基-8-喹啉磺酰氯在三乙胺和二氯甲烷的反应条件下生成（2R，4R）-1-（ NG-硝基--N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基- 2-哌啶羧酸苄酯,然后在Pd/C、AcOH/乙醇环境中催化氢化以脱去苄基、硝基和氢化还原反应即可生成阿曲加班。
4. 合成路线四
将NG-硝基-L-精氨酸溶解在氢氧化钠、碳酸氢钠和四氢呋喃混合溶液中，室温下与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生反应，将产物和（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯与四氢呋喃、三氯氧磷和三乙胺混合溶液中反应得到（2R，4R）-1-（NG-硝基- N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，接着在乙醇、氢氧化钠水溶液中，生成（2R，4R）-1-（NG-硝基--N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶 羧酸，最后在乙醇中用氢气和Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保护，即可得到阿加曲班。
结论：（1）合成路线1比较早的合成路线，此合成路线所用溶剂的毒性较大，原料复杂，使其难于工业化生产。（2）合成路线2是国内采用较新的合成路线，由L-精氨酸出发，操作简单、条件温和、收率高、产物质量好。但仍需要昂贵的手性（2R,4R）- 4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，限制了其工业化应用。 （3）路线3所用溶剂能循环利用，原料廉价，分离纯化也较简便，比其他三个路线较好，具有很好的工业化应用前景。
参考文献：
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[3]刘彦增.阿加曲班合成路线的研究[J].化工管理,2013(10):110.
二嗪农是一种具有特殊气味的油状无色液体，工业级产品呈淡黄色至暗棕色。它是一种广谱性有机磷杀虫剂。
二嗪农纯品为无色油状液体，略带香味。工业品为灰色至暗棕色液体。它难溶于水，但能溶于石油醚，乙醇、丙酮、二甲苯等溶剂。二嗪农对酸、碱、热不稳定，但对光稳定。在水及稀酸作用下会缓慢水解，变为高毒的四乙基硫代焦磷酸酯。
二嗪农是一种常用的有机磷农药，主要用于控制土壤中、观赏植物和水果与菜地作物上的害虫。它曾被用作家庭和园艺产品中的活性成分，用于控制苍蝇、跳蚤和蟑螂等害虫。
二嗪农的制备过程如下：异丁腈与甲醇和盐酸反应，得到亚胺醚盐酸盐，然后与氨作用制得异丁脒。异丁脒与乙酰乙酸乙酯在氢氧化钠存在下环化得到2-异丙基-4-甲基-6-羟基嘧啶。2-异丙基-4-甲基-6-羟基嘧啶与氢氧化钠、丁酮混合后，加入O,O-二乙基硫代磷酰氯反应，最终得到二嗪农。
摄入的大部分二嗪农会进入血液循环，但皮肤接触后进入血液循环的量极少。多数二嗪农意外中毒的情况是由于短时间内接触到极高浓度的材料。接触到极高剂量的二嗪农有时可能导致死亡。无论是何种接触方式，二嗪农主要对神经系统产生影响。轻微中毒症状包括头痛、头晕、虚弱、焦虑、瞳孔收缩和视力模糊。较重的症状包括恶心呕吐、腹部绞痛、迟脉、腹泻、瞳孔散大、呼吸困难、昏迷，甚至可能致死。动物接触高剂量的二嗪农也会出现这些影响。目前尚无证据表明长期接触低剂量的二嗪农对人体造成有害影响，也没有研究表明二嗪农会影响人类的生育能力。
2-溴-3-氨基吡啶是一种重要的医药生物化工中间体，可以通过NBS溴代3-氨基吡啶来制备。该化合物可用于制备2-羟基-1,5-萘啶，这是一种淡黄色晶体。
将3-氨基吡啶溶于CH2Cl2中，然后加入NBS进行溴代反应。反应完成后，通过水相萃取和旋干，可以得到2-溴-3-氨基吡啶。
利用N-溴代-琥珀酰亚胺(NBS)对3-氨基吡啶进行处理，然后进行重结晶，得到目标化合物。
2-溴-3-氨基吡啶可以用于制备2-羟基-1,5-萘啶。具体方法是将2-溴-3-氨基吡啶与丙烯酸丁酯、醋酸钯、N,N-二异丙基乙胺和三叔丁基膦四氟硼酸盐在异丙苯中反应，然后经过乙酸乙酯萃取和钠乙醇溶液处理，最后进行重结晶得到2-羟基-1,5-萘啶。
[1] [中国发明] CN201210500191.9 一种2-羟基-1,5-萘啶的合成方法
[2] [中国发明] CN02828173.X 作为5-羟色胺-6配体的氮杂吲哚基烷基胺衍生物
2-氰基-5-氟溴苄是一种有机化合物，常被用作有机合成的起始物或中间体，在药物合成、农药合成等领域具有一定的应用。
图一 2-氰基-5-氟溴苄
合成的具体步骤为：将1.35 g 2-甲基-4-氟苯腈（10mmol）溶于20 mL四氯化碳中，加入0.25g对甲苯磺酸（0.015 mmol）和2.15g N-溴琥珀酰亚胺（NBS）（12mmol）。加热4小时后反应完成，然后冷却至室温，过滤，加入20mL饱和氯化铵溶液，得到层。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液（20 mL*3）洗涤澄清，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，所得粗品经柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=3：1），得2-溴甲基-4-氟苯腈（收率86%）。将2-溴甲基-4-氟苯腈（1.0mmol）和对甲苯胺（1.2mmol）溶于50mL四氢呋喃中，搅拌加热至60°C回流，分份加入0.2g乙醇钠（3.0mmol），再回流8小时。经TLC监测确认反应完成后，将反应物冷却至室温，浓缩，加入20mL乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠溶液（20mL*3）依次洗涤澄清，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂。所得粗产物经柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=10：1），得到中间化合物2-氰基-5-氟溴苄（收率95%）[1]。
图二 2-氰基-5-氟溴苄的合成1
第二种合成方法分为两步，第一步是1-溴-4-氟-甲苯在N，N-二甲基甲酰胺回流24h，接着，第二步，与N-溴代琥珀酰亚胺、2，2'-偶氮二（异丁腈）在四氯化碳中反应2h，全程为惰性氛围[2]。
图三 2-氰基-5-氟溴苄的合成2
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瑞舒伐他汀钙是一种由日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发的药物，它的高级中间体是6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
制备过程如下：
首先，在500ml三口反应瓶中加入70克NMP、35克化合物1和23.8克2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，再加入3.5克苄基三乙基氯化铵和21.2克碳酸钠。在氮气保护下，将反应瓶置于油浴中，升温至115±5℃，反应约20小时。反应完成后，将反应液降温至室温，加入水和乙酸乙酯进行萃取。经过多次萃取和洗涤，最终得到61.2克含量为73%的折纯品。
将61.2克化合物2的浓缩液与乙腈溶解，然后将溶液转移到1000毫升的三口瓶中。加入磷钼酸和30%双氧水，控制温度在30-40℃的范围内滴加氢化钠溶液。反应完成后，用碳酸钾水溶液淬灭双氧水，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。最后，减压浓缩和结晶得到41.4克化合物3。
将41克化合物3和35克化合物4与甲苯一起反应，然后加入氢化钠溶液。反应完成后，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩后加入甲醇重结晶。最后，通过真空烘干得到51.8克6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
[1] [中国发明] CN202010909539.4 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法
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