托灭酸是一种非甾体类抗炎药，具有广泛的临床应用。它是由丹麦GEA公司开发的邻氨基苯甲酸衍生物，对COX-2具有较强的选择性，因此具有较强的抗炎镇痛作用和较小的副作用。
制备托灭酸的方法如下：取100g邻氯苯甲酸和25g氢氧化钠加入到500mL甲基异丁基酮中，加热至回流反应1小时。然后取90g 3-氯-2-甲基苯胺和20g氧化铝负载的氢氧化钠加入到上步反应所得的反应混合液中，加热回流反应3小时，然后冷却，加入500mL水萃取，分液，水相用浓盐酸酸化至PH值为2-3，继续搅拌1小时析晶，过滤，滤饼为托灭酸粗品，将托灭酸粗品用乙醇/水混合溶剂重结晶，得到托灭酸精制产品153.4g，收率87.2%。
托灭酸主要通过抑制环氧合酶的产生来发挥解热镇痛的作用。除了用于类风湿关节炎、偏头痛等疾病的治疗外，近年来的研究发现托灭酸在抑制肿瘤细胞生长、调亡、干扰信号转导、调节基因活性以及抑制肿瘤血管形成等方面也发挥重要作用。它在多种肿瘤细胞中显示出抑制作用，对于膀腺癌、食管癌、结直肠癌等多种肿瘤具有潜在的临床应用前景。
托灭酸在多个物种中的药代动力学研究显示，它在狗体内的吸收较快，在猫体内的吸收速度非常快。托灭酸在注射后分布到各个器官中，其中血浆、消化道、肝、肺、肾脏的浓度最高。托灭酸及其代谢产物不会越过胎盘屏障。对于肾功能不全的狗，托灭酸的清除不受影响，也不会发生积累。药代动力学研究还发现，肾功能不全可能会增加托灭酸的肝代谢和肝肠循环。
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310500878.7 一种托芬那酸的合成方法
[2] 付海宁，王巧玲，殷生章.托芬那酸的药理毒理研究[J].中国兽药杂志，2010，44(08):52-56.
非甾体类抗炎药是一类临床上应用广泛的解热镇痛抗炎类药物，托灭酸又叫托芬灭酸，可用于治疗偏头痛和痛经，具有抗炎镇痛以及解热的作用，由于托灭酸具有较广阔的应用前景，因此近几年各国都在扩大生产规模。托灭酸是一种常见的消炎镇痛类药物，但是由于其水溶性差，片剂服下后溶出速率很慢，严重限制了其生物利用度，在临床中很难发挥良好的治疗效果。
研究人员为了提高托灭酸溶解度做出了很多努力，例如C.C.Wilson等人合成了托灭酸和4，4-联吡啶的共晶，SimonE.Lawrence等人合成了托灭酸和烟酰胺的共晶，但其溶解性没有明显提高，而是介于托灭酸的两种晶型之间；DarshakR.Trivedi等人合成了托灭酸和4-氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶盐型，但由于是水合物，其结构较为复杂。哌嗪是一种水溶性很大的配体，根据文献报道，它是一种药物上可接受的配体，溶解进入体内后可经代谢排出。本发明旨在使托灭酸和哌嗪成盐，来达到提到托灭酸溶解度的目的。
托灭酸是其中一种新型的非甾体类抗炎药，其作用机理是通过抑制环氧合酶的产生而发挥解热镇痛的作用，目前临床上主要应用于类风湿关节炎、偏头痛等疾病的治疗。近年来，国内外学者对此进行了多方面的研究，发现托灭酸在抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞调亡、干扰肿瘤细胞信号转导、调节原癌基因与抑癌基因活性、抑制肿瘤血管形成等也发挥重要作用，对膀腺癌、食管癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、头颈部肿瘤等多种肿瘤细胞都显示出抑制作用，在抗肿瘤领域展现出潜在的临床应用前景。
[1] CN201910500297.0一种托灭酸-哌嗪盐型及其制备方法
[2] 托灭酸对人胃癌AGS细胞增殖与凋亡的影响
了解如何合成瑞他莫林不仅可以帮助我们理解该药物的作用机制，还能推动医学科技的发展。
简介：瑞他莫林(retapamulin，1)，化学名为(3aS,4R,5S,6S,8R,9aR,10R)-2-[(外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)巯基]乙酸5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-6-乙烯基全氢化-3a,9-正丙基环戊烷并环辛烷-8-基酯，是葛兰素史克公司开发的第一个局部人用截短侧耳素类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成达到抗菌作用。2007年4月，美国 FDA批准1用于9个月以上儿童及成年人金黄色 葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮，商品名为Altabax，其剂型为1％软膏剂。
合成：已报道瑞他莫林的合成方法主要分为两类: 第一类是以截短侧耳素为原料，通过磺酰化制得截短侧耳素－22－甲磺酸酯，同时托品醇(TRP)经过一系列取代、水解反应得到托品硫醇(TRP THI)，托品硫醇与截短侧耳素－22－甲磺酸酯反应得到瑞他莫林;第二类则是以托品醇为原料磺酰化得到托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)，另截短侧耳素通过取代水解等反应得到巯基截短侧耳素(PLM-THI)，二者通过亲核取代反应生成目标产物瑞他莫林。上述两类方法均由于反应时间长，产品难以纯化以及中间体稳定性导致质量不稳定等因素难以用于规模工业生产。
有研究对以上合成方法进行分析与改进，以对甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯与截短侧耳素进行缩合得到截短侧耳素－22－对甲苯磺酸酯 (PLM-TS)，并与托品硫醇(TRP-THI)进行亲核取代反应得到瑞他莫林(RTa)，合成工艺路线见图。
1. 截短侧耳素－22－对甲苯磺酸酯(PLM TS)的制备
将起始原料截短侧耳素(189.25g，0.50mol)与对甲苯磺酰氯(104.86g，0.55mol)溶解在946mL二 氯甲烷中，冰水浴至10℃以下，逐滴加入三乙胺溶液(55.65g溶解于55mL二氯甲烷)，滴加完毕后继续在10℃以下反应2h。反应液先后用去离子水、饱和食盐水萃取，得到的有机相减压蒸出二氯甲烷得到粗产品，最后通过无水乙醇重结晶得到高纯度目标产物PLM-TS(253.03g，产率95.0%)。
2. 托品醇甲磺酸酯(TRP-MS)的制备
称取托品醇200.0g(1.42mol)，三乙胺158.1g (1.56mol)溶于1000mL二氯甲烷溶液中，降温至－10℃～0℃，氮气保护下滴加甲基磺酰氯溶液 (178.9g溶解于200mL二氯甲烷)，滴加完毕后，保持此温度继续反应2h，TLC监测反应完全后，加入10%的碳酸钾溶液300mL淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干 有机溶剂，用正己烷重结晶，过滤，干燥得到中间体 TRP-MS 243.20g，收率78.1%。
3. 托品醇乙基磺原酸酯硫酸盐(TRP-XAN)的制备
称取TRP-MS 219.30g(1mol)，溶于658mL水中，称取乙基磺原酸钾208.40g(1.30mol)，溶于 61.20mL水中，室温25℃±5℃，将乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2h 后，TLC监测反应完全，过滤，滤饼溶于500mL二氯甲烷溶液中，用200mL5%的氢氧化钠溶液洗涤，分出有机相旋干，加入无水乙醇溶解，向无水乙醇溶液中滴加浓硫酸调pH值至6～7，析出固体，过滤， 干燥，得到托品醇乙基磺原酸酯的硫酸盐(TRP XAN)294.00g，收率85.6%。
4. 巯基托品醇盐(TＲP-THI)的制备
称取TRP-XAN 250.00g(0.73mol)溶于1250mL 无水乙醇中，加入氢氧化钠固体87.6g(2.19mol)， 在40℃下进行水解反应，1h后TLC监测反应完全，滴加硫酸调pH值至1～2，过滤，溶液旋干得到白色固体，用无水乙醇进行重结晶得到巯基托品醇的硫酸盐(TRP-THI)142.20g，收率76.3%。
5. 瑞他莫林(RTa)的合成 称取TRP-THI 120.50g(0.47mol)，碳酸钾 196.26g(1.42mol)，PLM-TS 275.40g(0.52mol)溶于600mL丙酮中，在45℃下反应20h，TLC监测反应完全，过滤，滤液旋干后加乙酸乙酯500mL和 300mL水，用10%盐酸调pH值至6～7，分出有机相，再用1%的盐酸萃取有机相，水相用10%氢氧化钠溶液调p H值至9～10，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，旋干乙酸乙酯，用无水乙醇重结晶得到最终产物瑞他莫林212.44g，收率87.3%。mp:133℃～ 134℃。
6. 该方法操作简便、对环境友好，同时各步中间体纯度与质量易于控制，适合于瑞他莫林的工业化生产。
参考文献：
[1]吴毅武,朱称水,江婵等.瑞他莫林的合成研究[J].合成材料老化与应用,2017,46(04):79-82.DOI:10.16584/j.cnki.issn1671-5381.2017.04.018.
[2]黄火明,郝群,李鸿雁等.瑞他莫林的合成[J].中国医药工业杂志,2014,45(12):1101-1103.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2014.12.018.
摘要：
氟达拉滨是一种关键的抗癌药物，广泛应用于多种血液系统恶性肿瘤的治疗。其主要用途包括治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及其他淋巴增生性疾病。氟达拉滨作为一种嘌呤核苷类似物，通过抑制DNA合成和修复，阻止癌细胞的增殖和生长，显示出显著的疗效。此外，氟达拉滨还被用于某些自体和异体干细胞移植前的预处理方案中，以提高移植成功率和减少复发风险。本文将深入探讨氟达拉滨的主要用途及其在不同癌症治疗中的临床效果。
简介:
氟达拉滨是一种化疗药物，用于治疗某些类型的癌症，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的成人患者，这些患者通常已经接受了至少一种其他药物治疗，但情况仍未好转。外周血涂片显示CLL细胞如下图：
有时也用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)和蕈样肉芽肿(一种影响皮肤的淋巴瘤)。以前以品牌名称 Fludara 而闻名。氟达拉滨通过干扰癌细胞的生长发挥作用。它作用于DNA聚合酶α、核糖核苷酸还原酶和DNA引物酶，抑制DNA合成，破坏癌细胞。它属于一类称为抗代谢药物的药物。这些药物通过模拟细胞生长所必需的物质发挥作用。一旦进入癌细胞，氟达拉滨就会转化为一种活性形式，干扰细胞生长和复制所必需的DNA和RNA的产生。因此，氟达拉滨可以减缓或阻止癌细胞的生长。
1. 氟达拉滨的用途
氟达拉滨是一种嘌呤类似物和抗肿瘤剂。它通常用作其 5-O-磷酸化形式，称为磷酸氟达拉滨，以 Fludara 等品牌销售。
氟达拉滨的用途是什么？磷酸氟达拉滨是一种嘌呤抗代谢药，获准用于治疗慢性淋巴细胞白血病患者。氟达拉滨主要通过抑制 DNA 合成起作用。该化合物还具有淋巴细胞毒性，对 T 淋巴细胞具有优先活性。初步临床前研究表明氟达拉滨对 L1210 鼠白血病具有抗肿瘤活性。在 I 期研究中，骨髓抑制被确定为实体瘤患者的剂量限制性毒性，致命的神经毒性被确定为急性血液系统恶性肿瘤成人患者的剂量限制性毒性。建议剂量和时间表确定为 18-25 mg/m2/d，持续五天，每 28 天重复一次。与临床前研究不同，II 期试验表明，当氟达拉滨用于实体瘤患者时，没有显著效果。然而，II 期研究已证实氟达拉滨对淋巴系统恶性肿瘤（包括非霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、幼淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病）的疗效。氟达拉滨在儿童白血病治疗中的作用正在研究中。早期结果表明，当该药物与难治性疾病患者的联合化疗一起使用时，其抗肿瘤活性程度不同寻常。氟达拉滨是治疗淋巴系统恶性肿瘤的有效抗肿瘤药物。
氟达拉滨在治疗慢性淋巴细胞白血病方面非常有效，比单独使用苯丁酸氮芥等烷化剂产生更高的反应率。氟达拉滨与环磷酰胺、米托蒽醌、地塞米松和利妥昔单抗以各种组合用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤。作为FLAG或FLAMSA方案的一部分，氟达拉滨与阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子一起用于治疗急性髓系白血病。由于其免疫抑制作用，氟达拉滨也用于同种异体干细胞移植前的一些预处理方案。
2. 有效性和功效
FLUDARA(氟达拉滨)用于治疗b细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)的成人患者，这些患者在至少一种含烷基化剂的标准方案治疗期间没有反应或病情进展。注射用氟达拉滨(FLUDARA)治疗未经治疗或非难治性CLL患者的安全性和有效性尚未确定。
氟达拉滨已在多种淋巴增生性恶性肿瘤患者中进行了研究。慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的比较研究的临床证据表明，对于既往接受过治疗或未接受过化疗的患者，氟达拉滨至少与 CAP（环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）或 CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和泼尼松）一样有效，而对于未接受过化疗的患者，在缓解率、持续时间和生存率方面，氟达拉滨明显比苯丁酸氮芥更有效。以氟达拉滨为基础的联合疗法在治疗 CLL 患者方面也取得了令人鼓舞的结果。此外，氟达拉滨和阿糖胞苷的序贯疗法在治疗急性白血病方面已显示出良好的疗效，氟达拉滨单药治疗和联合治疗在低度非霍奇金淋巴瘤方面也表现出良好的疗效。据报道，淋巴浆细胞样淋巴瘤患者和少数皮肤 T 细胞淋巴瘤、T 细胞来源的慢性淋巴细胞白血病患者有良好的细胞减灭反应。最近的数据还支持在接受外周血干细胞或骨髓移植的患者中使用氟达拉滨，无论是作为非清髓性预处理方案的一部分还是为了实现最小残留病。氟达拉滨的耐受性与 CAP 相似，最常见的不良事件是粒细胞减少、血小板减少、贫血和感染。氟达拉滨治疗中脱发和恶心/呕吐的发生率似乎低于 CAP，尽管氟达拉滨更容易发生免疫性血细胞减少。据报道，氟达拉滨有严重的神经毒性，但这主要限于使用高剂量。因此，临床经验表明，氟达拉滨是一种有效且耐受性良好的抗肿瘤药物，可用于晚期慢性淋巴细胞白血病的二线治疗。最近的比较研究数据也支持在早期使用氟达拉滨治疗未接受过化疗的慢性淋巴细胞白血病患者。此外，现有研究的结果越来越多地强调氟达拉滨在治疗急性白血病和低度 NHL 以及可能的其他淋巴增生性疾病方面发挥着重要作用，尤其是作为联合化疗的一部分使用时。
3. 剂量和给药
可以通过静脉注射或称为口服片剂。
（1）静脉注射
推荐注射用氟达拉滨成人剂量为25 mg/m2静脉给药，每天约30分钟，连续5天。每5天的疗程应每28天开始。根据血液学或非血液学毒性证据，可减少或延迟剂量。如果发生神经毒性，医师应考虑延迟或停药。
许多临床环境可能易发生注射用氟达拉滨毒性增加。这包括高龄、肾损害和骨髓损害。此类患者应密切监测是否有过度毒性，并相应地调整剂量。
最佳治疗持续时间尚未明确。在达到最大应答后，建议再给予3个周期的氟达拉滨注射，然后应停药。肾损害患者应密切监测有无过度毒性，并相应调整剂量。注射用氟达拉滨(氟达拉滨)不应与其他药物混合使用。
（2）口服片剂
在您开始服用氟达拉滨之前以及每次补充药物之前，请阅读药剂师提供的患者信息手册（如果可用）。如果您有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。
按照医生的指示，口服此药，可与食物同服或不与食物同服，通常每天一次，连续 5 天。这个 5 天周期可以在 28 天后重复，通常最多 6 个周期。用一杯水将药片整个吞下。不要掰碎、压碎或咀嚼药片。
剂量取决于您的医疗状况、体型和对治疗的反应。您的医生会检查您的血细胞计数，以确保您可以接受下一个周期。遵守所有医疗/实验室预约。
不要增加剂量或比处方更频繁地服用此药。您的病情不会更快改善，并且可能会增加严重副作用的风险。
4. 安全简介
（1）氟达拉滨的安全性概况
氟达拉滨是一种具有显著副作用风险的强效化疗药物。只有在有资格的医生的监督下才能使用，医生可以权衡你的个人情况的利弊。
（2）不良反应
骨髓抑制（重度/累积性）、骨髓发育不全、自身免疫性溶血性贫血（致命/重度）、感染、发烧、发冷、胃肠道不适、不适、疲劳、中枢神经系统影响（如虚弱、激动、精神错乱、视力障碍、昏迷、周围神经病变）、肺炎、肺部过敏（如呼吸困难、间质性肺浸润）、口腔炎、胃肠道出血、水肿、肿瘤溶解综合征、皮疹、出血性膀胱炎（罕见）；其他。
服用氟达拉滨会脱发吗？你可能会掉光头发。这包括你的睫毛、眉毛、腋下、腿，有时还有阴毛。一旦治疗结束，你的头发通常会重新长出来，但它可能会更柔软。它可能会长出不同的颜色或比以前更卷曲。
5. 特别注意事项
骨髓抑制。评估并监测溶血。监测血液（尤其是 CBC、血小板）。如果需要输血，请使用辐照血液制品。可能需要预防大肿瘤引起的肿瘤溶解综合征。肾功能不全。如果发生神经毒性，请延迟或停止治疗。老年人、孕妇（Cat.D）：避免使用。哺乳期母亲：不推荐。
6. 结论
氟达拉滨在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及其他淋巴增生性疾病中具有显著疗效。此外，它在自体和异体干细胞移植前的预处理方案中也发挥着重要作用。通过抑制癌细胞的DNA合成和修复，氟达拉滨有效阻止了癌细胞的增殖和扩散。尽管其使用可能伴随着一定的副作用，但在医生的专业指导下，氟达拉滨为许多血液系统恶性肿瘤患者提供了重要的治疗选择，显著提高了他们的生存率和生活质量。通过本文的介绍，我们对氟达拉滨的用途有了更深入的了解。如果您或您的亲人有相关疾病需要治疗，建议您咨询医生或专业医疗团队，以获取个性化的治疗方案和指导。
参考：
[1]https://books.google.com/books
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_lymphocytic_leukemia
[3]https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/drugs/fcr
[4]https://www.webmd.com/drugs/2/drug-153310/fludarabine-oral/details
[5]https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/fludarabinephosphate
[6]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17661532/
[7]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9179529/
[8]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7532163/
[9]https://www.empr.com/drug/fludarabine/
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