河豚以其美味、汗剧毒而闻名，若误吃河豚有毒的部位，会导致立即性的全身痲痹、肌肉鬆弛，导致横隔膜停止运动而无法呼吸，甚至衰竭死亡。大部分人认为其体内的剧毒是河豚体内产生的，但日本化学家研究出河豚体内的毒是由一种河豚喜爱的食物在体内累积所形成。
河豚毒素结构
在人体中，要使肌肉纤维收缩必须开启钠离子与钾离子通道以产生动作电位。河豚毒素是一种神经毒，它会造成肌肉的鬆弛的原因：由于河豚毒素使汗神经细胞膜上的快速钠离子通道，拦截了人体细胞中的快速钠离子流（即是成为一种钠离子阻断剂），使得人体内的动作电位无法产生，因而全身瘫痪、痲痹。
钠离子通道是神经系统传导的重要元件
从河豚毒素的结构中可以发现，其结构是相当特殊带有金刚烷的骨架以及许多羟基。最早是在1909年由河豚的卵巢中分离出，当时命名为tetrodotoxin (TTX)。一直到 1964 年才由美国的化学家 R. B. Woodward 以有机合成的方式合成出来。并透过 X-ray 绕射分析来鉴定其位相的确切结构。在确认其结构之后，许多应用在药物上的分析，也可以修饰合成出河豚毒素的衍生物，用于钠钾离子通道的研究上。
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河豚毒素（TTX）是一种强大的神经毒素，被河豚用作化学武器。河豚体内含有足够的毒素，可以麻痹和杀死多种食肉动物，甚至成年人类也不敢食用它们的肉。然而，最新研究发现，河豚毒素还有另一种完全不同的作用：缓解压力。
日本虎河豚通过饮食中产生TTX的细菌，将毒素积聚在器官和皮肤中，而不是自己制造毒素。圈养的虎河豚由于饮食不同，失去了毒性。为了了解TTX对发育中的虎河豚的影响，研究人员给圈养的年幼河豚增加了一个月的纯TTX剂量。
补充了毒素的河豚比食用无毒食物的河豚平均长6%，重24%。同时，它们的攻击性减弱，互相咬对方的尾鳍的频率也减少。研究人员还观察了与压力相关的激素水平：血液中的皮质醇和大脑中的促肾上腺皮质激素释放激素。研究人员在《毒素》杂志网络版上报告称，无毒河豚的皮质醇水平高于有毒鱼类，中位水平是有毒鱼类的4倍。
研究结果表明，TTX不仅仅是为了防御捕食者，对幼小河豚的健康成长也至关重要。其他研究表明，没有这种毒素，年幼的河豚会做出风险更大、可能更致命的决定。目前尚不清楚TTX是如何从生物学的角度减轻河豚压力的。
相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aba1445
来源：中国科学报
河豚毒素（TTX）是一种神经毒素，对钠离子通道有抑制作用。河豚毒素能够抑制钠离子通道的开放，从而高效地关闭周围神经系统。根据食用量的不同，中毒症状从麻痹、昏迷、呼吸衰弱到死亡逐渐加重。有趣的是，河豚毒素对大脑神经没有直接作用，中毒者直到死亡时才意识到中毒。河豚毒素的选择性作用机制使得它在药学和生物化学领域有许多研究。
1909年，日本科学家田原良纯（Yoshizumi Tahara）博士发现并首次分离得到河豚毒素。1955年日本的平田义正（Hirata Yoshimasa）教授从河豚鱼中成功分离出纯品TTX[8]。TTX粗品的提取方法基本流程是先使用水浸泡、酸提取、盐沉淀除杂质，再用氨水沉淀，得到TTX粗品。随着科学的发展和技术的更新，TTX纯化工艺有很大改进，主要是采用氧化铝柱色谱、活性炭柱色谱、大孔树脂、离子交换树脂或高效液相色谱等方法。
河豚毒素为无色棱柱状晶体，对热不稳定，难溶于水，可溶于弱酸的水溶液，在碱性溶液中易分解，在酸性较强溶液中也不稳定。将TTX加热到220 ℃以上会发生炭化。目前已经从多种不同属种生物中分离出TTX，除河豚外，还在如蝾螈（western newts）、蟾蜍（toads）、蓝圈章鱼（blue-ringed octopuses）、海星（sea stars）、天使鱼（angelfish）、巨扁虫（polyclad flatworm）、箭虫（arrow worms）、蠕虫（ribbonworms）、蟹类（xanthid crabs）等生物中发现TTX。
河豚毒素是自然界中毒性较高的物质之一，也是最早发现的小分子海洋毒素之一。研究表明，小鼠口服的LD50为334 μg/kg，皮下注射的LD50为8 μg/kg，其毒性约为氰化钠（NaCN）的100倍。TTX属于小分子非蛋白类成分神经毒素，服用后迅速被胃肠道吸收，进入血液后迅速抑制中枢神经和末梢神经系统，引发神经传导阻滞，导致神经麻痹，严重时可导致脑干神经麻痹、呼吸循环衰竭和死亡。河豚毒素具有潜伏期短、死亡率高的特点。
深入的药理研究表明，TTX是一种电压敏感的钠通道（voltage gated sodium channels，VGSC）外口特异性阻滞剂。在较低浓度下（1×10-8 mol/L），TTX能够与细胞膜上的受体结合，并通过关闭机制使钠离子通道的h闸门关闭。这种选择性抑制钠离子通过神经细胞膜，允许钾离子和氯离子通过，使细胞膜失去可极化状态，从而抑制甚至阻断神经-肌肉的兴奋和传导过程，导致神经肌肉活动障碍。严重的中毒情况下，可能发生麻痹状态、呼吸中枢麻痹、血压下降和脉搏迟缓，最终导致呼吸停止和循环衰竭而死亡。
河豚毒素是一种电压敏感的Na+通道外口特异性阻滞剂，其麻醉作用是普鲁卡因（Procaine）的4,000倍，可替代吗啡和杜冷丁起到镇痛作用，且不会导致成瘾。此外，河豚毒素还具有解痉、降压和抗心律失常等作用。在医学方面，河豚毒素通过阻断快速钠离子通道来治疗某些心律失常具有潜在的可能性。最新研究表明，TTX对神经生理学、肌肉生理学和钠离子通道药理学的研究非常有用。已经证明TTX可以有效治疗某些疾病，如癌症晚期引起的疼痛等。尽管TTX是重要的选择性钠离子通道抑制剂，但最近的研究表明，TTX也对犬类心脏细胞的L型钙离子通道具有阻断作用。TTX的更多应用也在不断研究和开发中。
河豚，又称鲀鱼，是一种有毒鱼类。它以其剧毒而闻名，其毒性比眼镜蛇毒高100倍。河豚毒素是一种剧毒的生物碱类神经毒素，分子式为C11H17N3O3，分子量319.3。河豚毒素主要有两种来源，一种是河豚摄食带有毒素的饵料，另一种是与河豚共生的细菌产生的毒素。
河豚毒素的致病机理是通过选择性与肌肉、神经细胞的细胞膜表面的钠离子通道受体结合，阻断钠离子进入细胞，从而影响细胞膜动作电位的产生，阻断神经肌肉产生兴奋活动。
河豚毒素中毒需要迅速抢救，否则会导致死亡。常用的抢救方法包括催吐、洗胃和导泻，并及时送医院治疗。
除了剧毒，河豚毒素还具有药理学价值。它具有镇痛和局部麻痹的作用，可作为海洛因成瘾的疗效药。此外，河豚毒素还能阻断心肌钠离子通道，对抗心室纤颤的发生，预防肾衰竭。
古代中国人对于河豚毒性有深刻的认识。晋人左思《三都赋·吴都赋》中提到了“王鲔鯸鲐”一词，注释中解释道：“鯸鲐鱼形状像蝌蚪，大约有一尺长，腹部白色，背部青黑色，有黄色纹路，具有毒性。”沈括在《梦溪笔谈》中也提到：“吴人喜欢吃河豚鱼，但有时会中毒，甚至导致死亡，应引起高度警惕。”
河豚为什么会产生毒素？
最早人类发现食用河豚会中毒甚至死亡，因此将“河豚毒素”（TTX）的“罪名”归咎于河豚，认为河豚产生了毒素。然而后来的研究发现，含有这种毒素的不仅仅是河豚，还有一些其他鱼类、贝类、藻类等（例如斑栉虾虎鱼、日本东风螺、石灰藻），甚至海洋沉积物底泥中也含有TTX。经过详细的研究，最终发现制造TTX的元凶是某些微生物（例如弧菌属、放线菌主要是链霉菌属等），这些微生物产生TTX作为它们生命代谢的产物。那么，TTX是如何进入河豚体内的呢？有人形容河豚“丑如东施，笨如猪豚”，无论是猪还是豚，它们的行动都相对缓慢。事实上，与其他鱼类相比，大多数河豚游泳速度较慢，必须以较慢的动植物为食，例如一些贝类和藻类。这使得河豚的牙齿发达，可以轻松咬碎贝壳和切割食物。而这些河豚的食物生活在富含毒源微生物的环境中，它们与这些微生物共生，或者以毒源微生物为食，从而在体内积累TTX。不同种类的河豚通过食用这些食物，使得TTX在它们的身体不同部位积累。可见，河豚毒素的真正来源是某些TTX毒源微生物。
那么，所有的河豚都有毒吗？
我们常吃的绿鳍马面鲀，俗称“剥皮鱼”，以及三齿豚等豚类可以快速游动，一般以小虾、小蟹和挠足类等为食，因此它们是无毒的，而且具有较高的食用价值和经济价值。
人工可以养殖无毒河豚吗？
1984年，Saito等人使用无毒饲料成功培养出无毒河豚。2006年，日本长崎大学的Osamu Arakawa小组培养了五千多条红鳍东方豚，然后通过LD_{50}实验和LC/MS检测证明这些河豚的TTX含量在安全范围内（即无毒）。然而，必须指出的是，人工养殖的无毒河豚口感不如野生的有毒河豚好，价格也相差较大。那么，无毒但味道一般的河豚重要，还是有毒但味道极好的河豚更重要？不同的人会有不同的答案。目前，人工养殖和野生捕捞都有产量，以满足不同人的需求，但我个人认为人工养殖不会取代野生捕捞。
河鲀毒素（简称：TTX）是一种强力的神经毒素，目前并没有有效的解毒剂，它会和神经细胞的细胞膜上的快速钠离子通道结合，令神经中的动作电位受阻截。
河鲀毒素是一种钠离子通道阻滞剂，阻止钠离子进入神经细胞。它会和又称“第一部位”（Site 1）的快速钠阳离子通道结合。第一部位位于离子通道的细胞外部分。任何分子与这部分结合都会暂时停止离子通道的功能。石房蛤毒素和芋螺毒素也是和这个部分发生作用。
这种毒素在生化学上说明人体内的两种不同类型的钠离子通道：感TTX钠离子通道（TTX-s Na+ channel）和抗TTX钠离子通道（TTX-r Na+ channel）。河鲀毒素和感TTX钠离子通道的亲合力是5-15纳摩尔，而河鲀毒素和抗TTX钠离子通道的亲合力极低。含有抗TTX钠离子通道的神经元主要位于心脏组织，而其余的神经元通常为感TTX钠离子通道。由于感TTX钠离子通道在中枢神经系统的普遍分布，在细胞培养技术中河鲀毒素主要用于静止信息传递。
河鲀毒素截断人体肌肉细胞中的快速钠阳离子流，因而抑制肌肉收缩。相对之下，心脏的节律细胞的钠离子通道是慢离子流，于是心瓣的动作电位并没有被毒素拦截。所以中河鲀毒素的人的死因并非心脏节律电流受阻，而是肌肉麻痹。
河鲀毒素中毒的诊断主要基于观察病征和最近饮食纪录，病征通常在摄取后30分钟内出现，而最迟可在四小时后，而服用者可于17分钟内致死。病征为嘴唇及舌头麻木以致流涎、出汗、头痛、无力、昏睡、运动失调、四肢不协调、颤抖、瘫痪、发绀、失声、吞咽困难、呼吸困难、支气管粘液溢（多痰）、支气管痉挛昏迷、低血压等。消化道的症状通常较严重，包活恶心、呕吐、腹泻及腹痛等。完全的呼吸衰竭和心脏衰竭之前可能出现心律失常。
首要治疗手段为持续性地维持呼吸和心跳，直至中毒者恢复至可自行呼吸为止；静脉注射α-肾上腺素促剂去平衡低血压。抗胆碱酯酶药会因多样效果而使用。现时此毒素没有直接有效的解毒剂，因为毒素和神经细胞是迅速反应而产生的强化学键难以轻易分解，所以通常都持续作呼吸和心跳维持直至身体自然排走毒素为止。
根据《蝮蛇毒的对策》一文，每年有10～20人因蝮蛇咬伤而丧命，而由蛇毒引发的急性肾功能不全等重症病例可能是这个数字的几倍。
蝮蛇的毒液由多种蛋白质构成，每种蛋白质都有不同的作用，主要是破坏血管组织。
为了预防被蝮蛇咬伤，进山时应该用木棒敲打身边，以确认是否有毒蛇出没。此外，栖息在落叶和土上的毒蛇很难被发现，而隐藏在树叶下面的毒蛇更加难以察觉。因此，最好穿长裤和长靴，即使被咬到也能防止毒液进入体内。
如果被咬伤，应该通过静脉注射解毒血清来进行有效救治。
最近，有关蓝圈章鱼北上中的报道引起了人们的关注。蓝圈章鱼是一种体型较小的章鱼，其体表和触角上有圆环状的花纹和线条，看起来像是有毒的。被蓝圈章鱼咬伤后，会注入一种叫做河豚毒素的剧毒，引起严重的中毒症状。
澳大利亚曾发生过人们被蓝圈章鱼咬伤身亡的案例。
如果被同属蛸科的章鱼咬伤，伤口会感到刺痛并肿胀，按压时会有无色透明的淋巴液溢出。必须将手指插入章鱼的外套膜中才能拿起它。
PF-06305591是一种针对电压门控钠通道NaV1.8的阻断剂，对该通道的活性大于对其他钠通道的活性。它显示出对Nav1.8通道的活性大于对Nav1.5钠通道和河豚毒素敏感性钠通道（TTX-S）的活性。PF-06305591具有良好的临床前体外ADME和安全性，对NaV选择性、hERG活性、被动渗透性和体外代谢稳定性具有极具吸引力的特征。它可以作为治疗疼痛的潜在药物。
PF-06305591的制备方法如下：首先将[（1S）-3-氨基-1-（5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-甲基-3-氧丙基]氨基甲酸叔丁酯溶液（3.07g）在DCM（50mL）和TFA（10mL）中搅拌3小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液（100mL），用2-MeTHF（4×100mL）进行萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。使用反相柱色谱法纯化残余物，用0-40％乙腈的水溶液洗脱。将得到的固体在50℃下溶于MeCN（40mL）中，并在使溶液冷却之前添加甲醇。收集得到的白色沉淀，干燥，并进一步用EtOAc（5mL）研磨两次，得到白色固体PF-06305591。
[1]IB2013050555W BENZIIMIDAZOLE AND IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS SODIUM CHANNEL MODULATORSNELMODULATORS
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