近年来，国外的研究发现，3-溴丙酮酸是一种强烷化剂，可以通过抑制肿瘤细胞的糖酵解来抑制肿瘤细胞产生ATP，从而导致肿瘤细胞凋亡，而对周围正常组织的损伤很小。此外，3-溴丙酮酸对多药耐药表型的肿瘤细胞仍然具有杀伤作用。因此，人们寄希望于3-溴丙酮酸成为一种高效、低毒的广谱抗肿瘤药物。本文综述了3-溴丙酮酸的抗肿瘤作用及其作用机制。
图1：3-溴丙酮酸的性状图
研究发现，3-溴丙酮酸对表达高酵解表型的肝癌细胞系AS-30D具有抑制作用。在体外实验中，使用MTT法检测活细胞的比例，并测定细胞内生成的ATP水平，结果显示在0.03mol·L-1的浓度下，3-溴丙酮酸使活细胞的比例下降到约10%，且细胞内不再生成ATP。在动物体内实验中，将AS-30D肝癌细胞接种于健康大鼠的腹腔和背部两个不同部位，分别采用腹腔内给予3-溴丙酮酸和直接给予肿瘤所在部位的3-溴丙酮酸两种不同给药方式，结果显示不论采用何种给药方式，1周后肿瘤体积均变小，1个月后肿瘤完全消失，PET扫描结果显示肿瘤部位没有异常的葡萄糖消耗，且7个月后无复发。进一步的研究证实，作为HK特异抑制剂的3-溴丙酮酸能显著抑制人肝癌细胞在缺氧条件下的生长。
近年来，对3-溴丙酮酸的抗肿瘤研究取得了突破性的进展，尤其是对肝癌细胞的抑制研究取得了令人可喜的成果。然而，作为抗肿瘤药物，3-溴丙酮酸的研究仍处于初级阶段，还有许多问题亟待解决。例如，为什么3-溴丙酮酸只在较高浓度（100～300μmol·L-1）时才能发挥高效的糖酵解抑制作用？给药途径对其药效的影响是什么？3-溴丙酮酸对正常组织无影响的确切原因是什么？长期的毒副作用如何？实验动物用药后的生存时间和复发率如何？另外，如何将这种高效的抗肿瘤药物应用于临床治疗各种癌症也是一个重要的任务。相信随着对3-溴丙酮酸药效、毒理和临床研究的深入，3-溴丙酮酸有望成为一种前景广阔的抗肿瘤药物。
[1] KOYH, SMITH BL, WANG Y, et al. Advanced cancers: eradication in all cases using 3-bromopyruvate therapy to deplete ATP [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2004, 324(1): 269-275.
3-溴丙酮酸乙酯，又称乙基溴丙酮酸酯或溴代丙酮酸乙酯，是一种无色至淡黄色的液体，具有特定的化学性质和物理特性。其分子式为C5H7BrO3，分子量为195.01，结构式中包含一个溴原子、一个羰基和两个酯基，这些官能团的存在赋予了3-溴丙酮酸乙酯丰富的化学反应性和多样的应用潜力。
3-溴丙酮酸乙酯的性状
3-溴丙酮酸乙酯在储存和使用过程中需要特别注意其稳定性。由于含有溴原子这一活泼元素，3-溴丙酮酸乙酯在光照、高温或强氧化剂存在下容易发生分解或氧化反应，导致产品变质或失效。因此，一般建议将3-溴丙酮酸乙酯充氮气密封避光保存于0～4℃的低温环境中，以减少其分解的可能性。此外，3-溴丙酮酸乙酯还具有一定的刺激性和腐蚀性，能与皮肤、眼睛等组织发生反应，引起疼痛、红肿等症状。因此，在接触3-溴丙酮酸乙酯时，必须佩戴适当的防护装备，如防护眼镜、手套和防护服等，以确保人员安全。
医药中间体：3-溴丙酮酸乙酯是合成多种药物的重要中间体。例如，它是制备心得静等心血管药物的关键原料之一。通过特定的化学反应路径，3-溴丙酮酸乙酯可以转化为具有药理活性的化合物，进而用于临床治疗。
有机合成：在有机合成领域，3-溴丙酮酸乙酯的活泼官能团使其成为合成复杂有机分子的理想起点。通过酯化、溴化、氧化等反应，可以构建出具有特定结构和功能的有机分子，为新药研发、材料科学等领域提供有力支持。
农药和染料：此外，3-溴丙酮酸乙酯还可用于合成某些农药和染料。通过引入特定的官能团和改变分子结构，可以赋予这些化合物特定的生物活性和颜色特性，从而满足农业生产和纺织工业的需求。
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3-溴丙酮酸乙酯是一种有机化工原料，其化学名称为Ethyl bromopyruvate，CAS号为70-23-5，分子式为C5H7BrO3。由于其在体内的累积效应，使用时需要注意避免与皮肤和眼睛接触。
![图1 3-<span style='color:red;'>溴丙酮酸</span>乙酯的合成路线[2]。](https://imgen3.guidechem.com/img/answer/2023/9/4/1693789597680029.jpg "图1 3-<span style='color:red;'>溴丙酮酸</span>乙酯的合成路线[2]。")
图1 3-溴丙酮酸乙酯的合成路线[2]。
方法一：将丙酮酸乙酯和干燥乙醚加入三颈烧瓶中，通过分液漏斗缓慢滴加溴，控制温度并回流反应2小时。洗涤有机相并蒸发得到3-溴丙酮酸乙酯。
图2 3-溴丙酮酸乙酯的合成路线。
方法二：将乳酸乙酯、三氯甲烷和溴加入三颈烧瓶中，在适当温度下搅拌反应3小时，洗涤有机相并蒸馏得到3-溴丙酮酸乙酯。
[1] Sun, He; et al. Synthesis (2E)-2-methyl-3-(2-methyl-4-thiazolyl)-2-propenethioic acid S-[2-(acetylamino)ethyl] ester and 2-methyl-4-thiazolecarbothioic acid S-[2-(acetylamino)ethyl] (modified intermediates for epothilone biosynthesis). Youji Huaxue (2008), 28(4), 657-662.
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噻唑环是一种含氮硫杂原子的五元芳杂环，具有广泛的应用前景和开发价值。噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等领域中显示出重要的作用。这些化合物具有多种生物活性，如杀虫、杀菌、除草、植物生长调节和抗病毒等活性。因此，人们对噻唑类化合物进行了深入研究。其中，2-氯噻唑-4-甲酸乙酯是一种重要的噻唑类化合物。
2-氯噻唑-4-甲酸乙酯可以通过不同的方法合成。一种方法是通过2-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯的重氮化和氯代反应得到。另一种方法是通过3-溴丙酮酸乙酯和硫脲在碱性条件下进行关环反应得到。具体的合成反应式请参见下图。
图1 2-氯噻唑-4-甲酸乙酯合成反应式
将硫脲和溴代丙酮酸乙酯在乙醇中回流反应，经过一系列处理步骤后得到2-氯噻唑-4-甲酸乙酯。
将硫脲和N, N-二甲基甲酰胺与3-溴丙酮酸乙酯在一定条件下反应，经过纯化步骤后得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。
[1]隋强, 王小妹, 王哲烽, 等.2-( 3-甲醛基-4-羟基 )苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法:中国,101412699[ P] .2009-04-22.
2-溴噻唑-4-羧酸甲酯是一种医药中间体，可通过三步制备得到。
将溴丙酮酸乙酯和硫脲合并并缓慢加热至100摄氏度，保持20分钟。冷却并干燥后，得到2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯。
将2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯与CuSO4、NaBr的硫酸混合物在低温下反应，然后用水和乙醚进行萃取，得到2-溴-4-噻唑羧酸乙酯。
将2-溴-4-噻唑羧酸乙酯与甲醇和浓硫酸反应，然后进行萃取和纯化，得到2-溴噻唑-4-羧酸甲酯。
[1] Lu, JinYong, Arndt, HansDieter. Development of a Hetero-Diels-Alder reaction to synthesize 3-hydroxypyridines and its application toward the total synthesis of nosiheptide[J]. Journal of Cystic Fibrosis, 2009, 11(15):S90.
2-溴噻唑-4-甲酸乙酯是一种有机中间体，可通过两步制备得到。它可以用于制备FXa抑制剂噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物。
取3-溴丙酮酸乙酯(6.0g,31mmol)，加硫脲(2.3g,31mmol,1.0eq)，于氮气保护下进行反应，得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,83.0％)。
将二甲基亚砜加热至60℃，加入NaNO2与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，搅拌至完全溶解。然后缓慢滴加含40％HBr的二甲基亚砜溶液，反应0.5h。最后经过柱层析和重结晶得到2-溴噻唑-4-甲酸乙酯。
2-溴噻唑-4-甲酸乙酯可用于制备噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物，这是一种FXa抑制剂。FXa是凝血因子Xa，它位于人体内、外两条凝血途径的交汇点。抑制FXa可以同时切断两条凝血途径，因此FXa成为抗凝血药物研发的一个重要靶点。
[1][中国发明,中国发明授权]CN201410268548.4噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法与应用
丙酮酸乙酯是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、化妆品、电子、香料等领域。它可以用于合成心血管扩张剂等药物，在美白和营养皮肤的化妆品中有促进皮肤伤口愈合的作用，还可以作为空气清新剂中的高效活性成分，能够清除空气中的氨和甲硫醇。此外，丙酮酸乙酯还具有花果香气，可用于调配苹果、柑橘、白兰地、巧克力等香精和香料，同时也是合成树脂和塑料的重要原料。
目前，工业中合成丙酮酸乙酯的方法主要有两种，但存在一些问题。一种是酒石酸脱水后酯化的方法，但在高温下进行脱水反应容易碳化结锅，清洗工作繁琐，且丙酮酸在高温下会分解，反应收率较低。另一种是用乳酸乙酯为原料，经过高锰酸钾氧化，但高锰酸钾氧化性强，选择性差，反应中产生的副产物较多，产品难以提纯，收率也较低。
因此，我们需要开发一种新的制备丙酮酸乙酯的工艺，以获得高纯度的产物，同时反应条件要温和，减少污染。
本发明提供了一种制备丙酮酸乙酯的方法，该方法反应条件温和，反应迅速，工艺简单，易操作，易分离，并且使用的原料廉价易得。
具体方法如下：
将乳酸乙酯溶解在二氯甲烷或丙酮中，加入适量的氮氧化合物和碱作为催化剂，在0-45°C下，滴加卤代有机氧化剂的丙酮溶液并进行搅拌。滴加完毕后，反应进行1-2小时，反应过程中继续搅拌。反应结束后，加入HCl水溶液，用二氯甲烷进行萃取，干燥后除去溶剂，即可得到纯化的丙酮酸乙酯产物。
本发明所采用的卤代有机氧化剂可以是三氯异氰脲酸、1，3-二氯-5，5-二甲基海因、1，3-二溴5，5-二甲基海因或1-溴3-氯5，5-二甲基海因。氮氧化合物可以是2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、4-乙酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物或N-羟基邻苯二甲酰亚胺。碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、甲基吡啶或三乙胺。
本发明的制备方法具有反应条件温和、反应迅速、工艺简单、易操作、易分离的优点，同时反应过程绿色环保。所使用的氧化剂为工业上常用的氯化剂和溴化剂，成本低廉且易获取。
以下是对本发明的具体实施例进行的进一步说明，但本发明不限于此。
将乳酸乙酯溶解在2000ml的三口烧瓶中的二氯甲烷或丙酮中，加入催化量的氮氧化合物和化学计量的碱，在25°C下滴加含有三氯异氰脲酸的丙酮溶液并进行搅拌。滴加完毕后，反应进行1小时，停止反应。加入饱和HCl水溶液，用二氯甲烷进行萃取，干燥后除去溶剂，即可得到产物。
通过本发明的方法，可以得到110g产物，产率为95%。
5-溴吲哚2-羧酸乙酯是一种常见的芳香杂环结构和合成砌块，广泛存在于天然产物和人体生理活性物质中。它也是医药和功能材料中重要的结构单元之一。为了满足其在多个领域的重要性，吲哚的合成和官能团化方法一直在不断发展和改进。
方法1：通过以下步骤制备5-溴吲哚2-羧酸乙酯：取一25mL的Schlenk反应管，加入对溴苯胺、醋酸钯和分子筛。然后注入2-氧代丙酸乙酯、醋酸和二甲基亚砜，接上氧气球，在70℃下搅拌18小时。反应结束后，稀释反应液并过滤，用盐水洗涤有机相，再用乙酸乙酯萃取水相。通过柱层析分离得到纯品5-溴吲哚2-羧酸乙酯，产率为47%。
方法2：通过以下步骤合成5-溴吲哚2-羧酸乙酯：首先将4-溴苯肼盐酸盐和丙酮酸乙酯在乙醇和水的混合溶剂中加热回流。然后脱溶剂后重结晶得到4-溴苯肼丙酮酸苯腙。接着将多聚磷酸和磷酸混合，加热后分批加入4-溴苯肼丙酮酸苯腙，控制温度范围在80～100℃下反应。最后将反应混合物倾入冰水中，过滤和烘干得到5-溴吲哚2-羧酸乙酯。
[1] CN109748840-一种2-取代吲哚衍生物的合成方法
[2] CN104402795-取代吲哚?2?甲酸的合成方法
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