磷酸氯喹是一种4-氨基喹啉类抗疟药，具有抑制疟原虫裂殖体的核酸合成和干扰疟原虫生长繁殖的作用。它对疟原虫红内期裂殖体有高效杀灭作用，并且毒性较低。此外，磷酸氯喹还具有抗组织内阿米巴的作用。最新研究发现，它对新冠病毒肺炎也具有一定的抑制作用。
磷酸氯喹的生产工艺包括盐基制备、成盐和精制。具体工艺如下：
盐基制备：在碱化锅中加入自来水，然后加入磷酸氯喹污粉和片碱，调节pH值。碱化后，加入甲苯进行抽提，然后用自来水和纯化水进行洗涤，将甲苯盐基液过滤至盐基浓缩锅，减压蒸馏甲苯。将盐基放入盐基保温计量罐中，测量含量并记录。
成盐：先向成盐锅中加入一半量的乙醇，开启搅拌器，将盐基压入成盐锅，再加入剩余的乙醇。待盐基完全溶解后，滴加硫酸，搅拌冷却析晶，离心机甩干后，用乙醇洗涤粗品。甩干后的物料测量干燥失重，并称重记录。
精制：将纯化水和粗品投入脱色锅内，加入活性炭进行脱色，然后通过压滤器压入浓缩锅。减压蒸水，降温后加入乙醇冷却结晶，离心机甩离成品。甩离干后，用乙醇洗涤成品，再甩干。将甩干后的成品进行干燥、粉碎、过筛、混合和包装，最终得到磷酸氯喹成品。
磷酸氯喹与核蛋白有较强的结合力，通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。此外，磷酸氯喹还能抑制疟原虫的DNA与RNA的合成，干扰疟原虫的繁殖。实验证明，受感染的红细胞能够大量积聚氯喹，而氯喹浓集的部位主要是食物泡和溶酶体。氯喹的作用机理可能是通过消耗食物泡内的氢离子，提高食物泡的pH值，从而损失疟原虫消化血红蛋白的能力，导致疟原虫缺乏必需的氨基酸和核糖核酸。此外，磷酸氯喹还能干扰脂肪酸进入磷脂，控制谷氨酸脱氢酶和己糖激酶等。
近年来的研究表明，磷酸氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成分铁原卟啉Ⅸ（FP）可以损害红细胞，并与磷酸氯喹形成复合物来介导磷酸氯喹的化疗作用。研究者推测，疟原虫体内可能存在一种或多种受体，即"FP结合物"，可能是一种白蛋白，能够与FP结合形成无毒性的复合物，保护原虫生物膜免受FP的损害。磷酸氯喹的作用机理可能是将"FP结合物"与FP分开，并形成有毒性的磷酸氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用。然而，由于受体的改变，疟原虫对磷酸氯喹产生了抗药性。
[1]口腔临床药物手册
[2]磷酸氯喹片说明书
[3][中国发明]CN201710075305.2一种磷酸氯喹生产工艺
磷酸氯喹是一种上市多年的抗疟疾药物。根据中国科学院武汉病毒所通报，该药在成人中的致死剂量2-4g，而且是急性致死。
磷酸氯喹可用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟，并可用于疟疾症状的抑制性预防。其也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病(如日晒红斑)等。
研究表明，有如下几种机制：
1.由于氯喹可以改变内吞体的pH值，对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用，如博尔纳病病毒、禽白血病毒、寨卡病毒等。
2.氯喹可以通过抑制病毒基因表达影响病毒复制。体内外试验表明，氯喹能改变HIV病毒gp120包膜的糖基化模式，抑制CD4+T细胞内HIV病毒的复制。
3.氯喹作为一种良好的自噬抑制剂，可通过影响自噬反应干扰病毒的感染和复制。
动物试验表明，应用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，减轻肺泡上皮损伤。也有报道发现，氯喹能阻断寨卡病毒诱导的自噬现象，从而抑制病毒复制；小鼠试验中也显示氯喹能切断寨卡病毒自母胎途径垂直感染。
2004年，在关于SARS病毒的研究中，有报道显示国外科学家研究发现氯喹可抑制SARS病毒在体外复制。
在作用机理上，氯喹通过增加病毒/细胞融合所需的内体pH来阻断病毒感染。除了其抗病毒活性外，氯喹还具有免疫调节活性，可在体内协同增强其抗病毒作用。口服后，氯喹广泛分布于整个身体，包括肺。
研究发现，新冠病毒通过S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合，从而进入人体细胞膜。而氯喹可能改变新冠病毒进入人体细胞受体ACE2的结构，或者抑制病毒表面S蛋白与ACE2的结合，从而抑制病毒在人体内繁殖。
之前国家卫健委发布的多版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》都推荐试用磷酸氯喹作为抗病毒治疗的一部分。然而，有人将磷酸氯喹与过去常见的“土霉素”相提并论，称其为新冠肺炎的“解药”。这种说法是否准确呢？
土霉素是一种广谱抗病原微生物药物，主要用于治疗猫、狗的呼吸道、尿道、皮肤及软组织感染。它属于四环素类抗生素，通过与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长，影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。
土霉素对多种细菌和病原微生物具有较强的抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、产气杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞李斯特菌等。此外，土霉素还对立克次体、支原体、衣原体、放线菌等有较强的作用。
磷酸氯喹是氯喹的磷酸盐，其分子式为C18H32ClN3O8P2。最早作为抗疟药使用的氯喹，通过与核蛋白结合，插入到DNA的双股螺旋之间，阻止DNA的复制与RNA转录，抑制疟原虫的核酸合成，干扰疟原虫的繁殖。
磷酸氯喹主要用于治疗恶性疟、间日疟及三日疟，也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病等。研究发现，磷酸氯喹可有效预防和阻止SARS病毒在细胞中的复制。
综上所述，磷酸氯喹和土霉素是两种完全不同的药物。研究表明，磷酸氯喹对新型冠状病毒具有体外抑制活性，是一种有效的治疗药物，但并没有任何证据表明土霉素具有抗新型冠状病毒的作用。
青蒿素是一种无色针状晶体，由我国获得诺贝尔奖的药学家屠呦呦在1971年发现的。它是一种有效的抗疟特效药，具有速效和低毒的特点。除了治疗疟疾，青蒿素及其衍生物还被报道可以用于治疗多种疾病，如系统红斑狼疮、类风湿性关节炎、肿瘤等。虽然青蒿素的药理机制尚不清楚，但它已经被广泛应用于临床。
瑞得西韦是一种广谱抗病毒制剂，对多种冠状病毒具有抑制作用。在实验中，瑞得西韦对2019-nCoV的半数有效浓度EC50为0.77 uM，而磷酸氯喹的EC50为1.13 uM。磷酸氯喹是一种传统的抗疟药物，其作用机制尚不清楚，但它可能也是RdRp的抑制剂。
通过分子对接实验，发现青蒿素可以与2019-nCoV的RdRp模型的活性中心结合。这表明青蒿素可能具有抗病毒活性，但需要进一步的实验验证。目前的实验结果支持青蒿素及其衍生物可以抑制免疫反应，用于治疗重症肺炎引起的“炎症风暴”，并且可能直接抑制病毒。
因此，青蒿素和瑞得西韦是否具有抗病毒活性，以及它们的作用机制仍然需要进一步研究。
田晋红，男，1958年出生，现61岁，西南大学药学院退休教师，职称，副教授。现在四川工业科技技术学院护理学院任教。
中国生物技术网
4，7-二氯喹啉是抗疟疾药磷酸氯喹的重要中间体，同时也是羟氯喹EP杂质G的成分之一。通常情况下，它是通过对7-氯-4-羟基喹啉进行氯化和分离得到的。然而，在这个环合过程中，由于位置异构，会导致4，5-二氯喹啉的产生。因此，分离4，7-二氯喹啉和4，5-二氯喹啉成为一个必要的步骤。目前一般采用有机溶剂如甲醇、乙醇、甲苯和二氯甲烷进行精制，但这些方法存在一些问题，如收率低、效果差、产品外观差和环境污染等。此外，现有技术还公开了一种以无水乙醇或甲醇为溶剂，采用结晶方法进行纯化的4，7-二氯喹啉的方法。然而，无水乙醇成本较高，难以在工业化生产中大规模应用。此外，4，7-二氯喹啉中的4位氯原子具有较高反应活性，容易与亲核试剂发生反应，使用甲醇作为精制溶剂，很容易生成4位氯原子被甲氧基取代的杂质，从而引入新的杂质。
为了解决上述问题，提出了一种基于4，7-二氯喹啉的升华性质进行纯化的方法。该方法在真空下进行分离提纯，通过分级升华，最终得到4，5-二氯喹啉含量低于1.0％的高纯度羟氯喹EP杂质G。具体步骤如下：
a、将4，7-二氯喹啉粗品放置于升华塔中，并开启真空，控制真空度在0.08MPa以上；
b、加热升华塔，使物料保持在熔融状态，并维持一定温度，以保持升华过程的持续进行；
c、对升华塔的每一级进行单独加热和冷却，待每一级升华产物堆积至满时，开启该级加热系统，并收集得到的升华产品羟氯喹EP杂质G。
[1] CN201811561254.5一种4，7-二氯喹啉的升华纯化方法
4，7-二氯喹啉是抗疟疾药磷酸氯喹、硫酸羟氯喹、阿莫地喹等药品的重要中间体，通常由7-氯-4-羟基喹啉经过氯化、分离得到。
反应瓶中依次加入300g甲苯、N，N-二甲基甲酰胺5g、三苯基氧膦5g、7-氯-4-羟基喹啉100g，开启搅拌，升温至50℃～100℃。配制23％三光气的甲苯溶液287g，完全溶清后置于恒压滴液漏斗中。保持反应瓶中温度50℃～100℃，缓慢滴加23％三光气甲苯溶液，控制滴加时间为1～8小时。滴加完毕后，继续反应直至TLC监控反应完成(约1～3小时反应完成)。反应完成后在50℃～100℃减压蒸馏，待减压蒸馏至冷凝器无明显液滴后停止蒸馏。搅拌下加入300g无水乙醇以及1～5g活性炭，升温至回流脱色1小时。趁热过滤得滤液，然后降温至10℃～30℃过滤得滤饼，滤饼用10～50g无水乙醇洗涤抽干，湿品在60℃减压干燥得4，7-二氯喹啉。
升华塔中加入HPLC纯度88.2％(4，5-二氯喹啉含量8.7％)的4，7-二氯喹啉粗品50g，开启真空，压力表示数-0.08MPa，加热升华塔，使物料保持在熔融状态，充分升华后，升华塔每一级单独升温至升华组分熔化，收集取样检测，第一、二、三级组分HPLC含量分别为95.2％、97.5％、98.8％。
羟基哌喹是一种治疗疟疾的优良药物，其耐药性和抗药性均远胜其他抗疟疾药物。CN201510556012.7提供了羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法，所述羟基哌喹的制备方法为以哌嗪、1,3-二卤代丙醇和4,7-二氯喹啉为原料，使哌嗪和1,3-二卤代丙醇经缚酸剂催化反应得到1,3-二哌嗪基丙醇，而后使其与4,7-二氯喹啉在碱催化下发生缩合反应得到羟基哌喹。利用得到的羟基哌喹与磷酸反应得到磷酸羟基哌喹。本发明反应条件温和，制备羟基哌喹的反应总收率高达90-91.5%，制备磷酸羟基哌喹的反应总收率高达82.7-87.5%，并且制备工艺简单，成本低，适合于工业化生产。
[1][中国发明]CN201910997461.3一种4,7-二氯喹啉的制备方法
[2][中国发明]CN201811561254.5一种4，7-二氯喹啉的升华纯化方法
[3][中国发明,中国发明授权]CN201510556012.7羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法
氯喹是一种用于治疗及预防疟疾的药物，它以磷酸盐的形式（即磷酸氯奎）应用于临床。除了治疗疟疾外，氯喹还可以用于治疗肠道外的阿米巴原虫症、类风湿性关节炎和红斑性狼疮。该药物有口服和静脉滴注两种给药形式。
氯喹对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体均有杀灭作用，能有效控制及预防疟疾临床发作。它能抑制疟原虫对血红蛋白的消化，减少疟原虫生存所需的氨基酸供应。此外，氯喹还能抑制血红素聚合酶的活性，从而减少对人体的伤害。
氯喹在中性pH时不带电荷，能自由进入阿米巴的溶酶体。在溶酶体内，氯喹发生质子化，不能再穿透出胞膜，因此能浓集于阿米巴内。此外，氯喹在给药后主要分布在内脏，使肝脏中的浓度较高。在高浓度下，氯喹能抑制蛋白、RNA和DNA的合成，从而杀灭阿米巴滋养体。
研究表明，氯喹具有多种抗病毒机制。首先，它可以改变内吞体的pH值，从而抑制通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染。其次，氯喹可以通过抑制病毒基因表达影响病毒复制。此外，氯喹还作为一种自噬抑制剂，可以干扰病毒的感染和复制。
动物试验表明，氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，减轻肺泡上皮损伤。此外，氯喹还能阻断寨卡病毒诱导的自噬现象，从而抑制病毒复制。在关于SARS病毒的研究中，也有报道显示氯喹可抑制SARS病毒在体外的复制。
使用氯喹可能会出现一些常见的副作用，包括肌肉功能问题、食欲不佳、腹泻和红疹。严重的副作用可能包括视力模糊、肌肉损伤、癫痫发作和贫血。妊娠期间使用氯喹似乎是安全的，但相关研究仍未完全确定。
氯喹是一种通用名药物，被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，是基础公卫体系必备药物之一。在发展中国家，每剂氯喹的批发价约为0.04美金。在美国，每剂氯喹的价格约为5.30美金。
氯喹具有关键的作用于疟原虫红内期裂殖体，通过作用48～72小时后，能够消灭血中的裂殖体。虽然氯喹对间日疟的红外线期无效，但对恶性疟有除根的作用。不仅如此，氯喹对红外线期和配子体也没有立即的功效，因此不能用于预防发病原因和终止散播。
氯喹通过破裂疟原虫的核，使体细胞浆出现空泡化，并形成疟黑色素聚集的大块。尽管氯喹不能立即杀死疟原虫，但它可以影响其繁殖。氯喹与核蛋白结合能力强，通过其喹啉环上带负电荷的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-羟基的靠近，使氯喹插入到DNA的双螺旋结构中。它与DNA产生一氧化氮合酶，从而阻止DNA的复制和RNA的基因表达。
此外，氯喹还可以抑制硫酸铵掺加疟原虫的DNA和RNA，降低核苷酸的生成，从而影响疟原虫的繁殖。通过同位素标记氯喹的实验证明，感染的血细胞可以使氯喹大量积累其中，疟原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的位置。氯喹的浓集量与食物泡内的pH值相关，食物泡内的pH值为酸碱性，可导致碱性药物氯喹的浓集。这种浓集消耗了食物泡内的氢氧根离子，进一步提高了食物泡内的pH值，损害了消化吸收血红蛋白浓度的酶，使疟原虫无法消化吸收所摄入的血红蛋白浓度，导致疟原虫缺乏必需的碳水化合物并使脱氧核糖核酸溶解。此外，氯喹还可以影响油酸进入不饱和脂肪酸，控制磷酸脱氢酶和己糖激酶等。
近年来，一些人认为氯喹对疟原虫的初期作用是导致疟黑色素的凝结。疟黑色素的关键成分铁原卟啉Ⅸ（FP）可以危害血细胞，并与氯喹产生一氧化氮合酶来介导氯喹的放疗作用。推测疟原虫体内可能存在一种或多种蛋白激酶，即“FP结合物”，可能是人体白蛋白，可以与FP融合，产生无毒的一氧化氮合酶，使疟原虫细胞外基质免受FP的危害。氯喹的作用机制可能是将“FP结合物”与FP分离，并产生具有毒性副作用的氯喹-FP一氧化氮合酶，从而充分发挥其抗疟作用。蛋白激酶的改变可能导致氯喹失去必要的功效，这可能是疟原虫对氯喹产生耐药性的原因之一。
5-羟基-2-戊酮是一种无色透明液体，可与水混溶，溶于乙醇和乙醚。它的化学式为C5H10O2，分子量为102.1317，密度接近水，沸点为203.99℃，折射率为1.437(lit.)。它是可燃物质，避免接触明火、高温和强氧化剂，燃烧时会产生刺激性烟雾。
合成5-羟基-2-戊酮的方法如下：
1. 将丙酮和乙烯加入碱性催化剂中，丙酮发生羰基加成反应，生成3-甲基戊烯酮；
2. 将3-甲基戊烯酮和过氧化氢加入反应体系中，过氧化氢氧化3-甲基戊烯酮的双键，生成3-羟基戊酮；
3. 将3-羟基戊酮和硫酸催化剂一起加入高温反应器中，硫酸催化剂促使3-羟基戊酮分子内发生缩合反应，生成5-羟基-2-戊酮。
5-羟基-2-戊酮的主要用途包括：
1）医药工业：用作磷酸氯喹、维生素B1的中间体，用于生产抗疟药氯喹磷酸盐。
2）封端剂。
3）聚合物材料制备：通过引入5-羟基-2-戊酮合成一种在分子主链中含酮羰基的聚氨酯预聚体，分散乳化后加入己二酸二酰肼混合制备出常温自交联的水性聚氨酯乳液。
4）车用安全警示装置：使用由5-羟基-2-戊酮制备的导热胶固定LED光源和散热结构，保证LED光源的长期使用。
5）防腐剂生产：用于防腐剂的制备，可在不损伤牛蛙肉营养成分的同时保持牛蛙肉的鲜嫩质感。
6）原料合成离子型交联剂：以5-羟基-2-戊酮为起始原料，通过封闭反应和离子化反应制备离子型交联剂，增加水性聚氨酯的应用范围。
[1]杨坤.聚硅氧烷改性自交联水性聚氨酯的制备和性能研究[D].北京化工大学,2018.DOI:10.7666/d.Y3389514.
[2]苟小青.常温自交联型水性聚氨酯的制备与性能研究[J].涂料技术与文摘, 2018, 039(012):20-23.
[3]张宇峰.车用安全警示装置:CN201510965943.2[P].CN105482772A.
[4]王彩霞.一种牛蛙肉制品用防腐剂:CN201510258862.9[P].CN104798869A.
[5]邬元娟,滕晶,张树秋,等.一种离子型交联剂的合成方法:CN201410254085.6[P].
一、品名：甲基叔丁基醚
别名：2-甲氧基-2-甲基丙烷;MTBE
CAS号：1634-04-4
英文名：Methyl-tert-butyl ether
分子式：C5H12O
外观与性状：无色液体，具有醚样气味。
主要用途：用作汽油添加剂。
危险特性：本品易燃，其蒸气与空气可形成爆炸混合物，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险;与氧化剂接触反应猛烈;其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃。
健康危害：本品蒸气或雾对眼睛、黏膜和上呼吸道有刺激作用，引起化学性肺炎;对皮肤有刺激作用。
防护措施：
呼吸系统防护：可能接触其蒸气时，佩戴过滤式防毒面具(半面罩)。
眼睛防护：戴化学安全防护眼镜：
身体防护：穿防静电工作服。
手防护：戴橡胶耐油手套。
危险性类别：易燃液体，类别2;皮肤腐蚀/刺激，类别2。
二、品名：2-甲基四氢呋喃
别名：四氢-2-甲基呋喃
CAS号：96-47-9
英文名：2-methyltetrahydrofuran
分子式：C5H10O
外观与性状：无色挥发性液体，有类似醚的气味。
主要用途：用作合成药物磷酸氯喹、磷酸伯氨喹等的原料，也可用作溶剂。
危险特性：本品蒸气与空气形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸;与氧化剂能发生强烈反应;其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会着火回燃;若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险;接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物。
健康危害：吸入、摄入或经皮肤吸收本品后对身体有害，其蒸气和雾对眼睛、黏膜和上呼吸道有刺激作用。
防护措施：
呼吸系统防护：空气中浓度较高时，应该佩戴防毒面具。
眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。
身体防护：穿防静电工作服。
手防护：戴防护手套。
危险性类别：易燃液体，类别2;严重眼损伤/眼刺激，类别2B。
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