艾司洛尔是一种心脏选择性β受体阻滞剂，用于注射治疗心律失常和严重高血压。尚无证据表明艾司洛尔可导致临床症状明显的药物性肝损伤[1].
图1 艾司洛尔制剂实物图
艾司洛尔被视为一种“选择性”β肾上腺素受体阻滞剂，对存在于心肌中的β1肾上腺素受体具有拮抗活性，但不具有针对β2肾上腺素受体的活性（或极少）,β2肾上腺素受体存在于支气管和血管平滑肌中。艾司洛尔见效快且作用时间短，适宜静脉注射治疗急性心律失常和严重高血压或无法口服药物的高血压患者。艾司洛尔于1986年在美国批准上市，目前用于静脉注射治疗室上性心动过速、围手术期和急性心肌缺血或梗塞发作期的高血压。艾司洛尔（商品名：Brevibloc）仿制药为液体制剂，分为西林瓶剂和安瓿瓶剂。艾司洛尔静脉注射的标准起始剂量为50至200 mcg/kg每分钟，部分情况下需要先注射速效剂量（500 mcg/kg每分钟）。常见副作用包括心动过缓、低血压、疲劳、头晕、抑郁、焦虑不安和意识模糊。高剂量的艾司洛尔治疗具有较低的心脏选择性，可诱发急性支气管痉挛。对于所有β受体阻滞剂，骤然停药会引发反跳性高血压。
尚无明确由艾司洛尔导致的血清转氨酶暂时性升高或临床明显的急性肝损伤病例。艾司洛尔常用于重症患者，仅短期使用。因此，艾司洛尔引致肝中毒的情况非常罕见（即便日后有发现）。大多数常用的β受体阻滞剂可能会引起少量临床症状明显的肝损伤，通常2至12周内发病，表现为肝细胞损伤型肝酶谱升高，且停药后迅速恢复。目前无超敏性（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症）或自身抗体产生的证据。尚未报告因使用艾司洛尔引起上述肝损伤的病例。β受体阻滞剂（如艾司洛尔）导致药物性肝损伤的机制目前未知。艾司洛尔经血浆内的酯酶快速水解，生成非活性代谢产物，之后经肾脏快速排出。
[1] DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20201019-00877.
盐酸兰地洛尔是一种新一代超短效β1受体阻滞剂，由日本小野公司研制开发。它主要用于手术时发生心动过速性心律失常的紧急治疗，并且也适用于治疗手术后心律不齐。与其他同类药物相比，盐酸兰地洛尔具有起效更快、作用时间更短、副作用更小的优点，因此被认为是控制手术中和术后心律失常的理想药物。
盐酸兰地洛尔相比于艾司洛尔具有以下优势：
1、心脏选择性更高：体外研究显示，兰地洛尔的心脏选择性约为艾司洛尔的8倍；
2、起效更迅速：实验表明，兰地洛尔的减缓心率作用在30秒内产生，而艾司洛尔需要2分钟；
3、作用时间更短：兰地洛尔的减缓心率作用持续时间约为4分钟，而艾司洛尔约为9分钟；
4、副作用更小：兰地洛尔的不良反应发生率为15.6%，低血压的发生率为11.7%，相比之下艾司洛尔更为安全。
目前已报道的兰地洛尔草酸盐的合成路线主要有两条：一条是由日本小野公司发表的专利合成路线，但该路线中使用的原料价格昂贵且国内无供应；另一条是以便宜易得的原料为主要原料，但操作繁琐且总收率低。因此，寻找一种更适合工业化生产的合成路线仍然是一个挑战。
需要注意的是，以上专利及相关文献报道中，使用的溶剂异丙醇/水在碱性环境中容易与目标物发生酯交换或醇解，导致产品收率低、质量差，难以用于药物注射制剂。
对羟基苯丙酸甲酯是一种有机中间体，可以通过对羟基苯丙酸酯化反应合成。有研究表明，它可以用于制备稳定性肥料和盐酸艾司洛尔的光学异构体。
将3.5克（21毫摩尔）对羟基苯丙酸、14毫升甲醇和1毫升浓硫酸加入50毫升烧瓶中，然后在120℃下回流反应2小时。随后蒸发约5毫升甲醇，加入饱和碳酸钠溶液至无气体产生。然后使用二氯甲烷进行萃取，将萃取液经过35℃旋转蒸发去除溶剂，最后通过真空干燥得到红棕色油状物，纯度可达99％以上。
根据CN201510930604.0的报道，对羟基苯丙酸甲酯可用于制备稳定性肥料。具体来说，稳定性肥料是由铵态氮肥或产铵态氮肥添加纯氮含量为5-10％的硝化抑制剂对羟基苯丙酸甲酯（MHPP）制备而成。MHPP作为硝化抑制剂具有抑制效果好、不易随水淋失、毒性小和对环境污染小等优点。施入农田后，含有该化合物的氮肥可以有效调控铵态氮肥在土壤中的硝化过程，从而延长氮肥肥效，增加作物对氮肥的吸收，提高氮肥利用率。
根据CN200910027791.6提供的方法，可以制备盐酸艾司洛尔的光学异构体。具体操作是将对羟基苯丙酸甲酯在无水非质子极性溶剂中与碱反应，制得酚盐，然后与（S）-缩水甘油衍生物或（R）-缩水甘油衍生物缩合，制得中间体，再经过异丙胺胺解，与氯化氢反应得到盐酸艾司洛尔，最后进行精制，得到纯品（S）-盐酸艾司洛尔或（R）-盐酸艾司洛尔。这种方法操作简便，产品纯度较高，适合工业化大规模生产。
[1] CN200710134520.1一种二甲氧基磷酸酯类农药通用半抗原的合成方法
[2] CN201510930604.0一种硝化抑制剂在含氮肥料中的应用
[3] CN200910027791.6制备盐酸艾司洛尔光学异构体的新方法
乌拉地尔，一种广泛应用于临床的α1受体阻滞剂，因其独特的药理作用而在治疗高血压、心力衰竭等多种疾病中发挥着重要作用。然而，如同所有药物一样，乌拉地尔在带来治疗效果的同时，也不可避免地伴随着一些副作用[1]。
图1乌拉地尔的性状
在临床应用中，乌拉地尔主要用于治疗高血压。其降压机制主要是通过阻断血管平滑肌的α1受体，使血管扩张，降低外周血管阻力，从而起到降压作用。此外，乌拉地尔还能够抑制中枢交感活性，进一步降低血压。因此，乌拉地尔对于轻、中度原发性高血压，以及肾性高血压、嗜铬细胞瘤等继发性高血压均有较好的治疗效果。除了降压作用外，乌拉地尔在治疗心力衰竭方面也表现出良好的疗效。心力衰竭时，心脏泵血功能下降，导致全身组织器官供血不足。乌拉地尔能够扩张血管，减轻心脏后负荷，降低心脏耗氧量，从而改善心力衰竭患者的症状。同时，乌拉地尔还能抑制交感神经系统的过度激活，减少心律失常的发生，有助于稳定心力衰竭患者的病情[2-3]。
然而，尽管乌拉地尔在临床治疗中具有显著效果，但其副作用也不容忽视。首先，乌拉地尔可能导致低血压。由于其降压作用较强，部分患者在使用乌拉地尔后可能出现血压过低的情况，甚至引起头晕、乏力等症状。因此，在使用乌拉地尔时，需要密切监测患者的血压变化，及时调整药物剂量。乌拉地尔还可能引起心率增快。这是由于乌拉地尔在阻断α1受体的同时，也可能对β受体产生一定的作用，导致心率加快。对于已有心动过速或心律失常的患者，使用乌拉地尔时需格外谨慎。此外，乌拉地尔还可能引起一些其他副作用，如头痛、恶心、呕吐等消化系统症状，以及皮疹、瘙痒等过敏反应。虽然这些副作用相对较少见，但仍需引起临床医生的注意[3-4]。
[1]刘梅林,张钧华.乌拉地尔对心力衰竭患者的血液动力学效应[J].中华心血管病杂志, 1997(5期):359-361.
[2]文清泉,岳剑虹,米卫东,等.艾司洛尔和乌拉地尔对拔管期心血管反应的影响[J].中华麻醉学杂志, 1999, 19(6):2.
[3]谢云燕,秦俭,牛秋丽,等.乌拉地尔和尼卡地平对老年高血压急症的疗效及安全性比较[J].中华老年心脑血管病杂志, 2014(4).
[4]郭建荣,尹极峰,依米提,等.乌拉地尔复合硝普钠控制性降压用于脑血管手术的临床观察[J].中华麻醉学杂志, 2000.
对羟基肉桂酸是一种白色结晶状固体，在常温常压下存在。它微溶于水，但易溶于乙醇和乙醚。此外，对羟基肉桂酸还可以在闭苞买麻藤中发现。
对羟基肉桂酸又称为对香豆酸，是由对羟基苯甲醛与丙二酸反应合成的。它在香料和饮料中常被用作酸化剂，也可以作为油脂的抗氧化剂。在医药工业中，对羟基肉桂酸是许多药物的原材料之一，例如合成抗肾上腺素药物艾司洛尔。此外，对羟基肉桂酸还被用作医药中的酸化剂和多价鳌合剂，同时也是许多化学中间体的重要成分，例如用于合成祛痰药杜鹃素，制造冠心病治疗药物可心定，以及制造局部麻醉剂、杀菌剂和止血药等。此外，对羟基肉桂酸还具有抑制子宫颈癌的作用。在农业领域，它被用于生产植物生长促进剂、长效杀菌剂和果蔬保鲜防腐剂。在化学工业中，对羟基肉桂酸是重要的香精香料之一，主要用于调配樱桃、杏子、蜂蜜等香料。在日化行业中，它被用于制作香皂和化妆品香精。在化妆品方面，对羟基肉桂酸可以抑制酪氨酸酶单酚酶和二酚酶的活性，从而降低黑色素的生成。
此外，对羟基肉桂酸还是一种强导电材料，在液晶显示器工业中得到广泛研究。科学家们通过将羟基聚酰亚胺与对羟基肉桂酸进行接枝反应，合成了具有光敏性的对羟基聚酰亚胺，并通过红外和核磁共振等技术确定了其结构。将合成的对羟基聚酰亚胺作为液晶取向层应用于液晶显示器件中，结果表明其具有良好的热稳定性。近年来，许多科学家还将对羟基肉桂酸的研究扩展到微生物和医学领域，研究其对细胞分化和端粒酶活性的影响。
CN102293764A公开了对羟基肉桂酸在制备防治畜禽病毒病或细菌病药物中的新用途。该产品可以防治畜禽病毒性和细菌性疾病，并提高畜禽的生产性能。体内和体外试验表明，对羟基肉桂酸对防治鸡毒支原体、牛大肠杆菌等引起的疾病具有一定的作用。体内试验还表明，它可以防治家禽法氏囊病毒病、禽支原体病以及禽流感H9和H5亚型病毒的感染。
阿昔洛韦是一种化学名为轻基乙氧甲基鸟嘌呤的广谱、高效、低毒的开环鸟苷类抗病毒药物。它对疱疫病毒、巨细胞病毒和艾拨司坦巴尔病毒等引起的感染具有显著的疗效。此外，阿昔洛韦还适用于治疗眼科、皮肤科等疾病，并且与干扰素合用可治疗乙型肝炎。它对单纯抱瘆病毒型具有很高的活性，对水痘带状疱疫病毒和巨细胞病毒也有一定的抑制作用。最近的研究报道显示，阿昔洛韦在治疗乙型肝炎抗原阳性的慢性肝炎患者中，能够降低乙肝病毒多聚酶的水平并减少病毒数量。
醋酸阿昔洛韦的制备方法如下：首先将13.4g(0.088mol)的鸟嘌呤、1.5g的硫酸铵和250mL(0.958mol)的六甲基二硅氮烷进行回流反应18小时，然后减压蒸馏至得到油状物。接下来，加入250mL苯和2.4腈化汞，进行0.5小时的回流反应，然后加入27g(0.130mol)的AcOCH2CH2OCH2Br(溶于250mL苯中)，继续回流反应3小时。最后，进行减压蒸馏，加入1.5L的二氯甲烷进行搅拌溶解，过滤后用洗涤液进行洗涤，再经过减压蒸馏和重结晶得到醋酸阿昔洛韦。
[1] CN200710191586.4阿昔洛韦的制备方法
4-甲氧基肉桂酸是合成防晒剂的重要中间体,其研究和开发具有良好的应用前景，该文章将介绍它的合成方法及其最佳反应条件，为研究人员提供参考依据。
简介：4-甲氧基肉桂酸主要是有机合成医药中间体，可用来合成抗肾上腺素药艾司洛尔，化妆品紫外线吸收。4-甲氧基肉桂酸酯类是一种应用广泛、性能良好的防晒剂,例如4-甲氧基肉桂酸异辛酯(OMC)能有效防止280~310nm的紫外线,且吸收率高,对皮肤无刺激,安全性好,并对油性物料具有很好的溶解性,是一种比较理想的防晒剂。近几十年来,关于4-甲氧基肉桂酸酯类的制备和作为紫外吸收剂的应用国外已申请了很多专利, 4-甲氧基肉桂酸是合成此类防晒剂的重要中间体,但国内却很少有人研究,因此对它的研究和开发具有良好的应用前景。
合成：
1. 目前,4-甲氧基肉桂酸的制备方法主要有:(1)以对甲氧基苯甲醛和醋酐为原料的 Perkin 缩合反应;(2)以对甲氧基苯甲醛和丙二酸为原料的Knoevenagel缩合反应;(3)以对甲氧基卤苯为原料的Heck偶联反应。其中， Heck 偶联反应制备方法具有产率高、纯度较好的优点,但其能耗多、原料难得且价格高;Perkin反应法是制备肉桂酸类化合物最常用的方法之一,但却存在反应温度较高、使用催化剂碱性较强、产率偏低等缺点;Knoevenagel反应是对 Perkin 反应的改进,将酸酐改为具有2个吸电子基的活泼亚甲基化合物,催化剂改用吡啶等有机弱碱，此法所需温度较低，产率较好。
2. 有研究人员研究了以对甲氧基苯甲醛和丙二酸为原料的Knoevenagel缩合反应制备4-甲氧基肉桂酸。
2.1 实验步骤
在配有温度计、搅拌和回流冷凝管的三口烧瓶中加入对甲氧基苯甲醛12.3g、丙二酸11.3g、甲苯22.5mL和催化剂2.8g,升至90℃反应4h后,减压回收甲苯,并将釜残冷却至室温后,加入适量的无水乙醇搅拌,待所得混合物分散均匀后，过滤,滤饼用适量的乙醇洗涤2次,干燥至恒重，得到白色晶体4-甲氧基肉桂酸，收率78.8%,熔点171~175℃，质量分数99.3%。反应式如下。
2.2 催化剂种类对反应的影响
由于产物是酸，使用碱性较强的催化剂会使收率降低，故Knoevenagel反应采用碱性较弱的催化剂。实验得到，采用ｍ（吡啶）∶ｍ（苯胺） ＝１∶１共催化收率最高，所以选吡啶／苯胺作为 合成4-甲氧基肉桂酸的催化剂。
2.3 催化剂用量对反应的影响
实验得到，随着催化剂用量增加，产物收率升高，当催化剂用量为反应混合物质量的12％ 时，收率达到最大。再加大催化剂用量，收率反而降低，可能是因为碱性催化剂用量增多，相应增加了歧化等副反应的发生。所以，催化剂最佳用量为反应混合物质量的12％。
2.4 反应温度对反应的影响
实验得到，随温度升高，收率增加，温度达到90℃时，反应较完全，收率较高。再升高温度，收率略有下降，这是因为温度过高，副反应较多。 因此，90℃为较佳反应温度。
2.5 反应时间对反应的影响
实验得到，随着反应时间增加，产物收率持续增加，当反应时间大于４ｈ后，收率变化很小， 说明４ｈ时反应已经比较完全。因此，较佳反应时间为４ｈ。
2.6 ｎ（丙二酸）∶ｎ（对甲氧基苯甲醛）对反应的影响
实验得到，随着ｎ（丙二 酸）∶ｎ（对甲氧基苯甲醛）的增大，收率变化很大，在物质的量之比增加到1.2∶1前，收率增加，物质的量比继续增加，收率减小。这是因为催化剂为碱性，丙二酸用量太多，会降低催化剂催化效果。所以，选择ｎ（丙二酸）∶ｎ（对甲氧基苯甲醛） ＝1.2∶1，在此条件下4-甲氧基肉桂酸的收率接近80％。
2.7 结论：对甲氧基苯甲醛和丙二酸经Knoevenagel反应合成4-甲氧基肉桂酸的较佳工艺条件是：ｍ（吡 啶）∶ｍ（苯胺）＝１∶１、复合催化剂用量为反应 混合物质量的12％、ｎ（丙二酸）∶ｎ（对甲氧基苯 甲醛）＝1.2∶1、反应温度90℃、反应时间4ｈ。
参考文献：
[1]. 刘路宽等, 4-甲氧基肉桂酸的合成研究. 化工科技, 2013. 21(02): 第5-7页.
[2]. 薛梅等. 微波辐射合成4-甲氧基肉桂酸. in 第一届全国化学工程与生物化工年会. 2004.
[3]. 林世静等, 微波辐射合成4-甲氧基肉桂酸的研究. 北京石油化工学院学报, 2009. 17(03): 第14-17页.
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