茚满是一种无色液体，具有特殊的生物活性和化学性质。它可以溶于醇、醚和其他有机溶剂，但不溶于水。茚满的分子式为C9H10，分子量为118.18。它的熔点为-51.4℃，沸点为176～177℃，折射率为1.5378，闪点为50℃。
茚满是许多具有生物活性化合物的基本骨架。它可以通过苯乙烯类衍生物的自偶联反应合成。传统的工业合成方法需要使用大量酸，而实验室合成方法则使用过渡金属催化剂。然而，过渡金属催化剂价格昂贵且对环境造成污染，因此改进茚满的合成方法具有重要意义。
近年来，研究人员发现亚磷酸酯在酸性环境下可以高效催化苯乙烯类衍生物的自偶联反应，从而合成茚满。与传统的过渡金属催化方法相比，亚磷酸酯催化体系具有高效、无溶剂、操作简便、反应条件温和且无重金属污染的优点。通过对反应条件的控制，茚满的产率可以达到70%以上。
茚满具有广泛的应用领域。它可以用作航空燃料的防震剂和橡胶工业的防震剂。茚满的衍生物可以用于制备多种医药品。此外，茚满还可以用作有机合成工业的溶剂，通过裂化还可以制备苯类产品。
茚满还特别适用于制备VA-TFT显示器和抗局部缺血剂。
[1]蔡雯雯.酸催化下二氢化茚化合物的合成方法研究[D].湖南大学,2011.DOI:10.7666/d.y1905391.
[2]彼得·爱德华·克罗斯,约翰·爱德蒙·阿罗史密斯.具有抗心律不齐药物活性的1,2-二氢化茚磺酰胺类化合物的制备方法:CN88103622.6[P].CN88103622.6.
[3]亚历山德罗斯·马克里扬尼斯,刘倩.杂1,2-二氢化茚:一类新型有效的大麻配体.
[4]V·雷芬瑞斯,M·汉克米尔,M·布莱玛.具有负介电各向异性的茚满化合物[2023-09-05].DOI:CN1507427 A.
[5]K·阿特瓦尔.1,2-二氢化茚和喹啉衍生物:CN91111172.7[P].CN1061961A.
本文旨在探讨合成1-氨基茚满的方法及其相关化学特性。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：茚满骨架,尤其是多取代手性氨基茚满骨架, 广泛存在于天然产物和药物分子中。例如, 茚地那韦 (indinavir)是一种有效的HIV病毒抑制剂, 与其它的天冬氨酸蛋白酶抑制剂相同, 都含有氨基茚满骨架; 同样的还有茚达酮(irinadalone), 是一种十分有效的降血压药物; 再如3-苯基-1-氨基茚满类化合物,可以用来治疗滥用可卡因造成的不良反应。除此之外, 1-氨基-2-茚满醇类分子及其衍生物被作为手性配体广泛应用于不对称合成中。例如(－)-7-异丙基-cis-1-氨基-2-茚满醇[(－)-7-isopropyl-cis-1-amino- 2-indanol]在氮杂电环化反应中,可以有效地提供手性环境,提高产物的选择性。基于手性氨基茚满类化合物在有机化学及药物化学研究中的重要作用,近年来,合成尤其是不对称合成 氨基茚满环骨架的方法被相继报道。
1. 合成1-氨基茚满：
1.1 将13.2 g(100 mmol)1-茚酮溶于150 mL甲醇，依次加入18.9 g(300 mmol)甲酸铵，9.6 g (100 mmol)锌粉，搅拌回流。反应完毕，经硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用5%盐酸溶解，乙酸乙 酯洗涤，水相用浓氨水调pH至10，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅黄色液体9.1 g，产率为68%。
1.2 将1-茚酮(Adamas试剂公司，98％，264 g，2 mol) 溶于甲醇(2 L)中，依次加入甲酸铵(378 g，6 mol) 和10％Pd/C(13 g，0.06 mol)，室温搅拌反应6 h。反应结束后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用5％盐酸(3 L)溶解，用乙酸乙酯(1 L×2)洗涤，水相加浓氨水调至pH 10，再用乙酸乙酯(1 L×5)萃取，
有机相合并后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物1-氨基茚满(186.2 g，70％)。
2. 合成R-1-氨基茚满：在高压釜中，一次性投入原料1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等进行一锅化的动态动力学拆分反应，将1-氨基茚满完全转化为R-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作以后，即可得到R-1-氨基茚满，且最终R-1-氨基茚满的ee值大于99%。该操作简单、原料利用完全、产品光学纯度高，在R-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
3. 合成S-1-氨基茚满：以D-扁桃酸为手性拆分剂、醇与水的混合溶液作溶剂，加热回流的条件下滴加外消旋1-氨基茚满，1-氨基茚满与D-扁桃酸反应形成对映体盐，然后根据对映体盐溶解度不同结晶、分离得到S-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐；盐提纯、碱化得S-1-氨基茚满；将含有D-扁桃酸盐所有溶液混合，蒸除醇，溶液酸化可回收D-扁桃酸盐。该方法具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等优点，极其适合用于工业化生产S-1-氨基茚满。
参考文献：
[1]李杰;潘辛梅;赖永莉;钟辉云. 甲磺酸雷沙吉兰的合成工艺改进 [J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52 (05): 639-641+660. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.007
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[3]戴荣华;王栋;曾庆磊;郝双红. 雷沙吉兰甲磺酸盐的合成工艺研究 [J]. 中国现代应用药学, 2016, 33 (01): 56-58. DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2016.01.015
[4] 陈永军. 制备R-1-氨基茚满的方法:CN201510506683.2[P]. 2015-12-16.
[5] 吴玲. 一种制备S-1-氨基茚满的方法:CN201510529734.3[P]. 2015-11-18.
茚满是一种无色液体，具有特定的物理性质。其熔点为-51.4℃，沸点范围在176～177℃之间，相对密度为0.945（某些资料显示为0.9639，可能因测试条件不同而有所差异），折射率为1.5378，闪点为50℃。茚满不溶于水，但能以任何比例溶于醇、醚及其他有机溶剂，这一特性使其在化学反应和工业生产中具有很高的应用价值。从结构上看，茚满分子中含有一个或多个茚环，这种特殊的结构赋予了它独特的空间构象和电子性质，从而使其具有多种生物活性和化学性质。在化学分类中，茚满被归类为有害物品和易燃物品，其吞食可能对肺部造成损伤，因此在使用和储存过程中需要特别小心[1-2].
茚满的性状
茚满在工业上有着广泛的应用。首先，它可以用作航空燃料的防震剂，通过其特殊的化学性质，能够有效减少燃料在运输和使用过程中的震动和损耗。其次，在橡胶工业中，茚满也常被用作防震剂，提高橡胶制品的稳定性和耐用性。此外，茚满还是一种重要的有机合成原料，可以用于制备多种具有生物活性的化合物和医药中间体.
茚满的衍生物可以制备出二十多种医药产品，这些医药产品在治疗各种疾病中发挥着重要作用。由于茚满具有抗菌、抗肿瘤等生物活性，因此其衍生物在抗癌药物、抗菌剂等领域具有广阔的应用前景。同时，茚满还可用作药物合成的溶剂和反应介质，提高药物合成的效率和纯度[1-3].
尽管茚满在工业和医药领域具有广泛的应用价值，但其毒性也不容忽视。茚满被归类为有害物品和易燃物品，其吞食可能对肺部造成损伤。根据毒理学数据，大鼠经口LD50为5000mg/kg，表明其在一定剂量下对生物体具有毒性作用。因此，在使用和储存茚满时，必须严格遵守安全操作规程，避免吸入其蒸气或与眼睛、皮肤接触.
此外，茚满对环境也可能造成一定的危害。由于其不溶于水的特性，一旦泄漏到水体中，可能会对水生生物造成危害。因此，在处理和排放含有茚满的废水时，必须采取适当的措施进行净化和处理，以减少对环境的污染[1-2].
[1]M.福尔曼,P.戈伯维尔,S.哈科特尔,等.茚满的衍生物,它们的制备和它们的治疗用途:CN201180022089.6[P].CN102884044A[2024-07-31].
[2]V·雷芬瑞斯,M·汉克米尔,M·布莱玛.具有负介电各向异性的茚满化合物[2024-07-31].
[3]梅津安男,川上正太郎,竹内清文,等.含有茚满化合物的向列型液晶组合物:CN 200380104139[P][2024-07-31].
含茚满酮化合物在各个领域都扮演着重要角色，1,3-茚满二酮是其中代表性化合物之一。它是双环有机化合物，常温常压下为无色或淡黄绿色固体。
1,3-茚满二酮具有三个连续的反应性亲电和亲核位点，可作为各种多米诺骨牌和多组分反应的关键底物。
制备1,3-茚满二酮的方法包括苯基格氏试剂和乳酸酯反应，以及在硫酸中脱水等步骤。
具体操作为在干燥的三口瓶中进行反应，最终得到产品1,3-茚满二酮。
图1 1,3-茚满二酮的合成反应式
[1] Pluskota, Robert; Koba, Marcin. Indandione and Its Derivatives - Chemical Compounds with High Biological Potential. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2018, 18 (15): 1321–1330. PMID 29600759. doi:10.2174/1389557518666180330101809.
本文将探讨如何检测人血浆中雷沙吉兰及1－氨基茚满及其1－氨基茚满的应用。
背景：雷沙吉兰(PAI)是一种高效、选择性且不可逆的单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，可治疗多巴胺能运动神经功能失调。它临床上用于早期帕金森氏病(PD)的治疗，也可与左旋多巴合并治疗晚期患者。
雷沙吉兰几乎完全在肝脏中经过CYP1A2细胞色素进行生物转化，生成主要活性代谢物1-氨基茚满(1-AI)，而1-AI具有神经保护作用。PAI的代谢受CYP1A2基因多态性的影响，其治疗效果和不良反应表现出明显的个体差异。因此，同时测定血浆中PAI和1-AI的浓度，并计算相关药代动力学参数，可以更好地理解药物治疗中的个体差异，预测患者的基因多态性，从而调整给药剂量和频率。因此，在指导临床用药、实现个体化治疗方面具有重要意义。
1. 测定人血浆中雷沙吉兰及1－氨基茚满：
刘建等人建立UPLC－MS/MS法同时测定人血浆中雷沙吉兰(PAI)及其代谢物1－氨基茚满(1－AI)的浓度。具体方法为:
血浆样品用乙酸乙酯萃取，离心后取上清液氮气吹干，流动相复溶后进行UPLC－MS/MS测定。色谱柱:ACQUITY UPLC BEH HILIC色谱柱(2.1 mm×50 mm，1.7μm);流动相:乙腈－5 mmol·L－1甲酸铵含2%甲酸(90∶10，v/v);流速:0.4 m L·min－1 ;柱温:35℃;进样量:5μL。电喷雾离子化(ESI)，正离子模式多重反应选择离子检测(MRM)，PAI及内标13 C3－PAI、1－AI及相应内标13 C3－1－AI的检测离子对分别为m/z 172.0!117.0和175.0-120.0、m/z 134.0-117.0和137.0-120.0。
血浆中PAI和1－AI线性范围分别为0.02～10 ng·m L－1 (r=0.9983)和0.1～50 ng·m L－ 1 (r=0.9993)。日内、日间精密度 (RSD)均小于15%，准确度(RE)均小于±15%，血浆基质对PAI和1－AI测定无干扰。
刘建等人建立的同时定量测定人血浆中PAI及1－AI的UPLC－MS/MS方法能够快速测定血浆样品，提供准确可靠的分析结果，可用于大批临床样品的分析。
2. 1－氨基茚满参与合成甲磺酸雷沙吉兰：
（1）N-炔丙基-1-氨基茚满(4)的合成
将6.7 g(50 mmol) 1－氨基茚满（3）和40 mL水混合，搅拌下慢慢滴加3-溴丙炔7.1 g(60 mmol)和10 mL 氢氧化钠溶液(2 g，50 mmol)，约30 min内加完，搅拌反应5 h。然后用甲苯(60 mL×2)萃取，合并甲苯层。有机相加水30 m L，搅拌下滴加30% H2SO4溶液调节pH至3~4。静置分液，水层用饱和氢氧化钠溶液调节pH至5~6，甲苯(60 mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得黄褐色液体6.2 g，产率：67.7%。
（2）二[R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满]-L-酒石酸盐 (5)的合成
将5.1 g(30 mmol)4，1.3 g(8.25 mmol)L-酒石酸，1.0 g乙酸(16.5 mmol)和180 mL异丙醇混合，加热回流2.5 h，冷却结晶，抽滤，真空干燥，得白色针状晶体1.73 g，产率：46.8%。mp：175~ 177 ℃。
（3）雷沙吉兰甲磺酸盐(1)的合成
将4.92 g(10 mmol)5溶于40 mL水，缓慢滴加10% NaOH溶液，调节pH至10，搅拌0.5 h，混合物用甲苯萃取(20 mL×3)，合并有机相，水洗 (30 mL×2)，无水Na2SO4干燥。抽滤，滤液加甲磺酸1.00 g(10.4 mmol)酸化至pH 2~3，搅拌加热回流1 h，冷却，抽滤，固体异丙醇重结晶，得白色固体2.38 g，产率：89%。mp：155~157 ℃。
参考文献：
[1]李杰;潘辛梅;赖永莉;钟辉云. 甲磺酸雷沙吉兰的合成工艺改进 [J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52 (05): 639-641+660. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.05.007
[2]戴荣华;王栋;曾庆磊;郝双红. 雷沙吉兰甲磺酸盐的合成工艺研究 [J]. 中国现代应用药学, 2016, 33 (01): 56-58. DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2016.01.015
[3]刘建;齐文渊;江骥;胡蓓. 超高效液相色谱串联质谱测定人血浆中雷沙吉兰及其代谢物 [J]. 药物分析杂志, 2013, 33 (05): 743-748. DOI:10.16155/j.0254-1793.2013.05.032
在这篇文章中，我们将探讨几种有效的合成路线，用于制备(R)-(-)-1-氨基茚满，这对于药物化学和有机合成等领域具有潜在的意义。
简介：(R)-(-)-1-氨基茚满是一种重要的药物中间体，分子式C9H11N，相对密度1.038，折射率1.56~1.562，闪点94℃，[α]D20=-16°(c=1.5, CH3OH)，主要用于合成雷沙吉兰等手性药物。
目前获得光学纯(R)-(-)-1-氨基茚满的方法主要有化学拆分法、化学不对称合成法、脂肪酶催化的动力学拆分法等. 其中化学拆分法是目前工业中最常选用的方法, 该方法存在通用性,可以适用于非常多的手性胺类化合物的制备中, 同时该方法存在操作步骤繁琐,选择性差,收率低以及溶剂用量大等不足;化学不对称合成法则是在手性催化剂的作用下,利用催化剂提供的手性环境,直接制备得到对映体过量的产物,但是目前手性催化剂则存在对应选择性不高、难于制备和难于重复利用等缺点, 限制了其大规模的应用。
合成：
（1）外消旋1-氨基茚满的拆分
Om p. Goel Arborde等将外消旋的1-氨基茚满用(R)-N-乙酰基-3，4-二甲 氧苯基丙氨酸直接进行拆分，结晶、过滤得到(R)-(-)-1-氨基茚满的羧酸盐，在碱性 条件下水解制备(R)-(-)-1-氨基茚满。拆分路线如下：
选用(R)-N-乙酰基-3，4-二甲氧苯基丙氨酸做拆分试剂，对外消旋1-氨基茚满的拆分效果理想，但是(R)-N-乙酰基-3，4-二甲氧苯基丙氨酸价格很高、难以用这种方法实现生产，应该寻找一种廉价易得的拆分试剂来代替该种非天然氨基酸。
（2）外消旋N-苄基-1-氨基茚满胺的拆分
李磊等报道了通过拆分外消旋N-苄基-1-氨基茚满、制备(R)-(-)-1-氨基茚满的方法。1-茚酮与苄胺亲核加成后脱水得到亚胺、亚胺经还原反应得外消旋N-苄基-1-氨基茚满，N-苄基-1-氨基茚满经L-酒石酸拆分得到二(R-(+)-N-苄基-1-氨基茚)-L-酒石酸盐，催化氢化脱去苄基合成(R)-(-)-1-氨基茚满。合成路线如下：
该方法没有直接拆分外消旋1-氨基茚满，而是以1-茚酮为原料、合成外消旋的N-苄基-1-氨基茚满，用廉价的L-酒石酸进行化学拆分后，再脱去苄基，得到 (R)-1－氨基茚满。这种方法可行、经济，更适用于生产，但这种方法步骤多，而且通过化学拆分法进行拆分，最高产率不会超过50％。
（3）亚胺和肟的不对称氢化
利用亚胺和肟的不对称催化氢化反应、高效率合成手性胺是近年研究的热点。2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟在手性催化剂，例如手性磷酸催化剂、手性希夫碱催化剂 等的催化下，经不对称氢化反应得到(R)-1－氨基茚满。
催化氢化用的手性催化剂不易制备，或者价格很高，而且得到的产品ee值不高、无法满足直接用于合成药物雷沙吉兰的要求。
（4）戴晓庭等人首次采用动态动力学方法成功制备光学纯(R)-(-)-1-氨基茚满. 以十二烷基磺酸根离子改性的层状双氢氧化物(LDH) 为载体负载金属钯制备了新型消旋催化剂Pd/LDH-DS,对其消旋化(S)-1-氨基茚满的反应条件进行了研究, 发现其具有优越的反应性能;在此基础上结合脂肪酶Novozym 435的反应条件,最终确定以甲苯为反应溶剂, 戊酸对氯苯酯为酰基供体, 底物浓度为82.5 mmol/L, 55 ℃条件下反应15h后制备得到(R)-(-)-1-氨基茚满戊酸酯, 产物转化率＞99%, 产物光学纯度eeP＞99%.
参考文献：
[1]戴晓庭,吴坚平,孟枭等.动态动力学拆分制备(R)-1-氨基茚满[J].有机化学,2014,34(05):933-937.
[2]吕立宏.（R）-1-氨基茚满和药物雷沙吉兰的合成研究[D].河南工业大学,2010.
1,3-茚满二酮是一种重要的化合物，用于制备富勒烯前体和作为化学中间体在医药、生物、农药等领域发挥重要作用。
1,3-茚满二酮的合成工艺包括以下步骤：
(1) 第一步，缩合
首先，在10L反应瓶中加入1.5kg邻苯二甲酸二甲酯和1.5L乙酸乙酯，开启搅拌，将内温控制在12℃。然后加入918g甲醇钠，形成白色浑浊液体，略微放热。继续加热至40-50℃，停止加热。反应会放热，内温会自动上升。当内温达到76℃时，体系呈现红褐色溶液，比较粘稠，并产生气泡。当内温达到86℃时，会有大量固体析出，体系呈现黄色凝固状。此时需要补加4L乙酸乙酯以便搅拌，使体系呈现黄色浑浊液体，保持在70-80℃下反应3-4小时。将反应液降温至20℃以下，进行抽滤，滤饼用500ml乙酸乙酯淋洗一次，然后用红外灯烘干，得到中间体1860g，呈黄色固体。
(2) 第二步，水解脱羧
将1860g第一步产物加入10L反应瓶中，然后将1754ml浓盐酸和3700ml水混合均匀，加入到反应瓶中，搅拌，形成黄色浑浊液体。加热至45-55℃，产生气泡，然后保温反应。反应4小时后，得到类白色浑浊液体，继续保温反应1小时，直至没有气泡生成。降温至20℃以下，进行抽滤，滤饼用1.0L乙酸乙酯淋洗一次。收集滤饼，进行真空干燥，得到淡黄色至类白色固体936g，收率为83.2%。通过GC检测，产品纯度为99%；通过NMR检测，产品纯度为98%。
[1] [中国发明] CN201810294263.6 1,3-茚二酮的合成工艺
1，3-茚满二酮类杀鼠剂是一种重要的抗凝血杀鼠剂，对非靶动物安全，累计毒力效果明显，灭鼠效果好。2-苯甲酰-1，3-茚满二酮是1，3-茚满二酮衍生物，可用作医药合成中间体。如果吸入2-苯甲酰-1，3-茚满二酮，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。
将27g的甲醇钠中，添加60ml的7-酒石酸二甲酯，并将苯乙酮和酒石酸二甲酯的混合物逐滴添加至该混合物中，该混合物在约60至70'C的温度下变为液体或深棕色。进行回流20小时。反应后，将内容物通过过滤分离，用苯洗涤并释放过夜。接着，将晶体溶解于适量的水中，用苯洗涤，再使二氧化碳气体通过水层，将苯完全除去后，将苯完全除去。得到56克目标产物2-苯甲酰-1，3-茚满二酮，为黄色针状晶体。产率45％，熔点105-106℃。
[1] JPS5524128 INDANEE1*33DIONE DERIVATIVE
茚满双酚是一种有机中间体，可以通过双酚A与浓硫酸反应制备得到。茚满双酚可用于制备含不对称茚满结构的新型芳香二胺单体，该二胺单体可用于制备高透明性聚酰亚胺。聚酰亚胺的改性主要通过设计相关单体来实现，而二胺单体是制备聚酰亚胺的关键。因此，设计制备新型二胺单体来改性聚酰亚胺具有重要的研究价值。
通过茚满双酚制备得到的不对称茚满结构的新型芳香二胺单体具有多个优点。首先，该二胺单体具有非共平面结构和茚满环上的三个甲基，使其具有极好的溶解性，可以溶于多种溶剂或低沸点溶剂中，便于后期聚酰亚胺聚合物的制备。其次，该单体结构中含有醚键，可以降低电子转移络合物(CTC)在聚合物中的形成，同时高自由度的醚键又能够有效提高聚合物材料的柔韧性，降低玻璃化转变温度。最后，引入高吸电子能力的三氟甲基可以有效阻止CTC的形成，同时提高材料的热稳定性，并增加聚合材料的透明性。
将50.00g双酚A与300.00g浓硫酸在室温下搅拌20分钟，然后倒入1.5L冷水中，搅拌1小时，得到淡橙色粘性固体。经过多次水洗、过滤和干燥，得到27.21g的中间体。将中间体加入326.52g甲酸中，在10℃下反应48小时，然后通过旋蒸回收甲酸，得到深棕色油状物。经过1,2-二氯乙烷重结晶，得到茚满双酚白色粉末，产率为70.00％。茚满双酚的熔点在192.99～196.90℃范围内。FT-IR(KBr)v/cm-1：3486，3394，2954，2919，2861，1609。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ:9.14(s,1H),9.10(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(d,J＝3.9Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz,2H),6.40(d,J＝2.2Hz,1H),2.15(dd,J＝101.5,12.9Hz,2H),1.52(s,3H),1.23(s,3H),0.95(s,3H)。
[1] From Faming Zhuanli Shenqing, 110746274, 04 Feb 2020
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