2023年2月1日，FDA比准葛兰素史克公司(GSK)开发的达普司他(daprodustat)用于接受透析至少4个月的成人慢性肾病(CKD)引起的贫血。Daprodustat的商品名为Jesduvroq，为口服片剂，包含5种剂量：1、2、4、6、8mg。它的中文化学名称：N-[(1,3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-密啶基)羰基]甘氨酸，英文化学名称：N-[(1,3-dicyclohexyl-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-y)carbonyl]-glycine，分子式为C19H27N306。
图一 达普司他
文献报道了达普司他的合成路线：先由N,N-二环己基碳二亚胺和丙二酸环合生成中间体1,3-双环己基巴比妥酸，或在酸性条件下由N,N-二环己脲与丙二酰氯或丙二酸环合得到，然后在碱性条件下与异氰酰乙酸乙酯经偶联反应得到中间体达普司他乙酯，最后在碱性条件下经酯水解反应生成达普司他(daprodustat)。合成路线如图二所示[1]。
图二 达普司他的合成
达普司他是一种新型的口服脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHl)类药物，适用于接受透析至少4个月的成年人（未被比准用于未接受透析患者）。在一项2964名接受透析的成年人的随机研究中，患者接受口服Jesduvroq或注射重组人促红细胞生成素（慢性肾脏病所致贫血患者的标准护理治疗)，数据结果显示，Jesduvroq将血红蛋白（红细胞中携带氧气的蛋白质，是衡量贫血的常用指标)提高并维持在100~110gL的目标范围内，与重组人促红细胞生成素的水平相似[1]。
达普司他作为一种药物，在临床使用中可能会产生一些不良反应。根据报道，最常见的不良反应包括高血压、血栓性血管事件、腹痛、头晕以及过敏反应。患者在使用时应密切监测这些症状，并在出现严重反应时及时就医。医生在开具此药时也应评估患者的风险因素，并在必要时调整治疗方案。
[1]秦望智,赵临襄.达普司他（Daprodustat,Jesduvroq）[J/OL].中国药物化学杂志,1[2024-07-23].
达普司他是一种重要的制药物质，常被用于治疗特定疾病或症状。那么，达普司他具有哪些功效呢？本文将介绍相关信息。
达普司他作为一种药物，具有以下几个主要功效：
1. 抗高血压功效：达普司他被广泛应用于治疗高血压。它属于一类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），通过抑制血管紧张素转换酶的活性，干扰血管紧张素转换为血管收缩剂的过程，从而扩张血管，降低血压。这种降压效应有助于预防心脑血管疾病的发展。
2. 心肌保护功效：达普司他在治疗高血压的同时，还具有心肌保护的作用。它可以减轻心脏负担，改善心脏功能，降低心脏肌肉的氧需求。这对于患有心脏病的患者来说尤为重要，可以帮助预防心脏病的进展和并发症的发生。
3. 肾保护功效：达普司他还被用于治疗肾脏疾病，尤其是糖尿病引起的肾脏损伤。它可以通过降低肾小球内压和减轻肾脏毛细血管的紧张性，改善肾脏的血液循环和滤过功能。这有助于保护肾脏免受进一步的损害，并减缓疾病的进展。
4. 其他功效：除了上述主要功效外，达普司他还可能具有一些其他辅助功效。例如，它可能对心血管系统的血管内皮功能有保护作用，改善血管弹性和预防动脉粥样硬化的发展。
综上所述，达普司他作为一种药物具有抗高血压、心肌保护、肾保护等功效。它在治疗高血压和相关疾病中发挥着重要的作用，有助于改善心血管和肾脏健康。
达普司他，英文名为daprodustat，是一种口服药物分子，用于治疗慢性肾病（CKD）引起的贫血。它是FDA批准的首款用于慢性肾病贫血的口服药物分子，属于低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物。然而，需要注意的是，达普司他并未获得用于未接受透析的患者的批准。
图1 达普司他的商品图
贫血是慢性肾病的常见并发症，早期即可出现，并随着病情恶化而加重。脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物代表了治疗慢性肾病引起的贫血的一种新方法。这类药物分子通过稳定缺氧诱导因子、增加内源性促红细胞生成素生成、改善铁的吸收、下调铁调素水平等机制来促进红细胞的合成，从而治疗贫血。达普司他是一种新型口服缺氧诱导因子HIF-PHI，用于治疗成人慢性肾病贫血，包括非透析依赖（NDD）和透析依赖（DD）患者，它能刺激促红细胞生成素的产生，促进红细胞的合成。
根据2021年美国肾病学会公布的意向治疗（ITT）人群的初步安全性分析结果显示，达普司他与促红细胞生成剂ESA相比，在主要不良心血管事件（MACE）的风险方面并不逊色，透析依赖人群中达普司他的MACE风险没有增加。然而，在非透析依赖人群中，除了心力衰竭和胃糜烂出血的风险外，达普司他还存在其他严重的风险。研究结果显示，在某些分析中MACE的风险有所增加。此外，除了与ESA相似的疗效外，达普司他对患者的感受、功能和生存没有额外的益处。与非美国亚组相比，美国亚组患者的其他心血管风险似乎更高，并且在非透析依赖人群中使用达普司他可能会增加急性肾损伤（AKI）的风险。
[1] 刘逸飞,胡卫东,郭长彬.低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的研究进展[J].沈阳药科大学学报, 2022, 39(9):8.
辛伐他汀是一种降血脂药，通过抑制内源性胆固醇的合成来降低血脂。它可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白B等血脂指标，同时对甘油三酯也有一定的调节作用。
1. 禁止同时给予强效 CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，HIV 蛋白酶抑制剂，博赛普韦，替拉普韦，红霉素，克拉霉素，替利霉素，奈法唑酮和含有考比司他的产品）。
2. 禁止同时给予吉非洛齐，环孢素或达那唑。
3. 对本药物的任何成分过敏者禁用。
4. 活动性肝病，可能包括肝转氨酶水平不明原因的持续升高的患者禁用。
5. 怀孕或可能怀孕的妇女禁用。辛伐他汀片在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。
6. 哺乳期妇女禁用。辛伐他汀是否进入到母乳中尚不清楚。
1. 肌病/横纹肌溶解
2. 免疫介导的坏死性肌病
3. 肝功能障碍
4. 内分泌功能
银屑病俗称牛皮癣，目前牛皮癣的药物治疗进展主要是免疫抑制剂和维A酸类。两类药物均有较大的副作用并且远期疗效不甚明确。全球2-3%的人口深受这种疾病的折磨。IMS数据显示，2014年全球银屑病药物市场销售额高达74.9亿美元，2020年全球银屑病治疗药物市场预计超过100亿美元。
阿普斯特主要用于银屑病， 是一种新型的口服、小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，也是过去15年中获批用于银屑病关节炎的首个口服药物。
阿普斯特适用于白色念珠菌血症及其他类型的白色念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）、食管白色念珠菌感染。
阿普斯特的作用不同于其他类型的口服全身药物治疗银屑病，这会影响整个免疫系统。相反，阿普斯特通过专门针对免疫系统细胞内某些参与引起炎症的分子进行研究，这种酶称为磷酸二酯酶4（PDE4）。通过影响细胞内的炎症过程，阿普斯特可以降低免疫系统中引起慢性炎症和斑块形成的活性，从而减少皮肤剥落和结垢。
与苏金单抗、修美乐、恩利等生物制剂或其他治疗银屑病和银屑病关节炎的传统治疗药物相比，阿普斯特的明显优势在于：
1、选择性好，适用广泛
作为磷酸二酯酶-4（PDE-4）的选择性抑制剂，对银屑病和关节病性银屑病均有效，包括以前使用过生物制剂或常规系统性药物治疗的患者群体均可服用。
2、口服给药，服用便利
作为小分子化合物，口服给药，携带便利，方便患者用药，避免了注射给药带来的皮肤刺激等不良反应, 无需经常监测实验室指标。
3、单一给药，疗效确切
单一给药，并且疗效不劣于苏金单抗、阿达木单抗（修美乐）、依那西普（恩利）、英夫利西单抗等生物制剂，并明显优于其他传统治疗药物。
4、复发率低，安全性好
临床数据显示，治疗16周时所取得的指甲、头皮、掌跖（手足）银屑病严重程度的显著改善，在整个52周均得以维持，使患者病情取得具有临床意义的显著持久改善。
5、半衰期短，耐受性高
阿普斯特的半衰期短，治疗如需中断安全系数高。因此，阿普斯特可应用于传统系统药物治疗无效或者有禁忌证的斑块状银屑病和关节病性银屑病患者以及对生物制剂疗效欠佳或依从性差的患者。
国内尚无制剂或原料批文，数十家企业正在审评审批中，我司可供应进口原料。
孟鲁司特和扎鲁司特白三烯受体拮抗剂是抗炎平喘药。它们属于非激素类抗炎药，通过竞争性结合半胱氨酰白三烯（CysLTs）受体，阻断CysLTs的活性来发挥作用，改善血管内皮通透性增高、黏液分泌亢进、支气管平滑肌收缩、呼吸道组织纤维化和重塑等症状。
扎鲁司特是第一个获得FDA批准使用的白三烯受体抑制剂，可有效缓解1秒用力呼气容积在40%到75%预测值之间的哮喘症状。
孟鲁司特是第三代白三烯受体抑制剂。
孟鲁司特不受食物的影响，可进食时服用。
扎鲁司特的吸收受食物影响较大，与食物同服生物利用度下降幅度可达40%，建议餐前1小时或餐后1小时服用。
适应证：预防和长期治疗哮喘，减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状。过敏性鼻炎病人可根据自身情况在需要时服药。同时患有哮喘和季节性过敏性鼻炎的病人应每晚用药一次。
15岁及15岁以上哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片（10mg）。
6~14岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片（5mg）。
2~5岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次4mg（咀嚼片或颗粒剂）。
1~2岁哮喘患者，每天一次，每次1袋（4mg）。
《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识》指出，其还可用于治疗儿童咳嗽变异性哮喘、毛细支气管炎恢复期仍有咳喘迁延或反复发作的患儿、腺样体和/或扁桃体切除术术后OSAS残存的患儿。
孟鲁司特颗粒可直接服用，与一勺室温或冷的软性食物（如苹果酱）混合服用，或溶解于一茶匙室温或冷的婴儿配方奶粉或母乳服用。不应溶解于除婴儿配方奶粉或母乳外的其他液体中服用。
适应证：预防和长期治疗哮喘。
适用于成人和12岁以上儿童，一次20~40 mg，一日2次。
是CYP28的抑制剂，但一般不会对紫杉醇、罗格列酮、瑞格列奈产生影响。阿司咪唑、咪达唑仑、阿普唑仑竞争性抑制CYP3A4，可致孟鲁司特代谢减慢，使其血药浓度升高。
是CYP2C9和CYP3A4抑制剂。红霉素可使扎鲁司特血浆浓度降低约40％，茶碱可使血药浓度下降大约30％，与华法令合用能导致最大凝血酶原时间延长约35％。
[1]Kabir ER, Morshed N.Different approaches in the treatment of obstructive pulmonary diseases.Eur J Pharmacol. 2015 Oct 5;764:306-17.
[2]中华医学会儿科学分会呼吸学组.白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识.中华实用儿科临床杂志,2016,31(13):973-977.
[3]药学专业知识（二）[M].北京:中国医药科技出版社,2015:051-052.
[4]International consensus on (ICON) pediatric asthma.Allergy. 2012 Aug;67(8):976-97.
摘要：
氟达拉滨和环磷酰胺的联合使用在血液系统恶性肿瘤的治疗中引起了广泛关注。近年来，许多研究探索了这两种药物联合使用的疗效和安全性，尤其是在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。氟达拉滨作为一种嘌呤核苷类似物，通过干扰DNA合成和修复，阻止癌细胞的增殖；环磷酰胺则是一种烷化剂，通过形成交联DNA来杀死癌细胞。联合使用这两种药物，旨在利用其协同作用，提高治疗效果和缓解率。本文将详细探讨氟达拉滨和环磷酰胺联合使用的研究成果及其在临床应用中的前景。
简介：
（1）氟达拉滨
氟达拉滨属于一类名为抗代谢药物的药物。它用于治疗一种称为B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）的癌症。这种药物用于已经接受一种烷化剂（如苯达莫司汀）治疗但效果不佳的CLL患者。
氟达拉滨干扰癌细胞的生长，最终导致其被摧毁。由于这种药物也可能影响正常细胞的生长，因此还可能出现其他副作用。其中一些可能很严重，必须向医生报告。其他副作用可能并不严重，但可能会引起担忧。一些副作用可能在停止使用氟达拉滨后出现。在开始使用氟达拉滨治疗之前，你和你的医生应该讨论这种药物的好处以及使用时的风险。这种药物只能在医生的处方下使用。口服氟达拉滨于2011年9月从美国市场撤出。
（2）环磷酰胺
环磷酰胺是烷基化氮芥抗肿瘤和免疫抑制剂的前体，必须在肝脏中被激活以形成活性磷酰胺。它已被用于治疗淋巴瘤和白血病。它的副作用是脱发，已经被用于给羊去毛。环磷酰胺还可能导致不育、出生缺陷、突变和癌症。
1. 了解氟达拉滨和环磷酰胺的作用机制
（1）氟达拉滨
氟达拉滨是一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病的化疗药物。它作用于DNA聚合酶α、核糖核苷酸还原酶和DNA引物酶，抑制DNA合成，破坏癌细胞。
磷酸氟达拉滨快速去磷酸化为 2-氟-ara-A，然后在细胞内通过脱氧胞苷激酶磷酸化为活性三磷酸盐 2-氟-ara-ATP。该代谢物似乎通过抑制 DNA 聚合酶 α、核糖核苷酸还原酶和 DNA 引物酶起作用，从而抑制 DNA 合成。这种抗代谢物的作用机制尚未完全确定，可能涉及多个方面。
（2）环磷酰胺
环磷酰胺是一种抗肿瘤药物，属于烷化剂类，用于治疗各种癌症。烷化剂之所以如此命名，是因为它们能够在细胞中存在的条件下将烷基添加到许多电负性基团上。它们通过交联 DNA 双螺旋链中的鸟嘌呤碱基（直接攻击 DNA）来阻止肿瘤生长。这使得链无法解开和分离。由于这是 DNA 复制所必需的，细胞无法再分裂。此外，这些药物将甲基或其他烷基添加到它们不属于的分子上，这反过来又抑制了它们通过碱基配对的正确利用，并导致 DNA 编码错误。烷化剂是细胞周期非特异性的。烷化剂通过三种不同的机制起作用，所有这些机制都实现相同的最终结果 - DNA 功能破坏和细胞死亡。
烷化剂通过三种不同的机制发挥作用：A.烷基附着到DNA碱基上，导致修复酶在试图替换烷基化碱基时将DNA碎裂，从而阻止受影响的DNA进行DNA合成和RNA转录；B.通过形成交联（DNA中原子之间的键）造成DNA损伤，从而阻止DNA分离以进行合成或转录；C.诱导核苷酸错配，导致突变。
2. 临床应用
（1）氟达拉滨
氟达拉滨主要用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病及非霍奇金淋巴瘤。氟达拉滨是一种抗肿瘤药物，已在多种淋巴增生性恶性肿瘤患者中进行了研究。氟达拉滨是一种有效且耐受性良好的抗肿瘤药物，可用于晚期慢性淋巴细胞白血病的二线治疗。最近的比较研究数据也支持在早期使用氟达拉滨治疗未接受过化疗的慢性淋巴细胞白血病患者。此外，现有研究的结果越来越多地强调氟达拉滨在治疗急性白血病和低度 NHL 以及可能的其他淋巴增生性疾病方面发挥着重要作用，尤其是作为联合化疗的一部分使用时。
（2）环磷酰胺
静脉注射环磷酰胺用于治疗多种恶性肿瘤，包括:霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、混合细胞型淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；多发性骨髓瘤、白血病、蕈样真菌病、神经母细胞瘤、卵巢腺癌、视网膜母细胞瘤和乳腺癌。环磷酰胺口服胶囊还可用于治疗对肾上腺皮质类固醇治疗反应不佳（或无法耐受）的儿科微小病变性肾病综合征。
3. 氟达拉滨和环磷酰胺联合用药的临床疗效
FCR 是用于治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 的抗癌药物组合。FCR 是迄今为止在 CR 率、PFS 和 OS 方面为初治 CLL 患者提供最佳结果的方案。它包括我们在下面列出的药物：氟达拉滨（fludarabin）、环磷酰胺（sikelowfossfamide）、利妥昔单抗 （rituksimab）。
氟达拉滨是一种耐腺苷脱氨酶脱氨的氟化嘌呤核苷类似物，最初作为单一药物用于复发/难治性(R/R) CLL患者进行了研究，疗效为33-57% 。在先前未接受治疗的患者中，单药氟达拉滨的总缓解率(orr)高达70%。
为提高氟达拉滨单药治疗的反应率，并基于氟达拉滨与环磷酰胺协同作用的体外证据 [Yamauchi 等人，2001]，对两种药物合用 (FC) 的方案进行了 CLL 治疗测试，包括之前仅接受过氟达拉滨单药治疗的患者。共有 128 名 CLL 患者接受了不同的 FC 方案治疗。在进入研究时对氟达拉滨或烷化剂无耐药性的患者总体反应率为大于或等于80%。两种药物之间的协同作用得到进一步证明，即进入研究时对氟达拉滨有耐药性的患者在接受 FC 联合治疗后仍可获得 38% 的反应率。然而，完全缓解 (CR) 率仍然很低，未接受过治疗的患者为 35%。
FCR 方案最初由 MD Anderson 团队在 R/R CLL 患者的 II 期试验中进行了评估。该方案包括利妥昔单抗 375 mg/m2（第 1 周期第 1 天）和 500 mg/m2（第 2-6 周期第 1 天）；氟达拉滨 25 mg/m2/天和环磷酰胺 250 mg/m2/天，每周期给药 3 天。根据该试验的最终更新报告 ，在 280 名可评估疗效的患者中，30% 获得 CR，14% 获得结节性部分缓解 (nPR)，30% 获得部分缓解 (PR)，ORR 为 74%。与接受过 4 种或更多种先前疗法的患者相比，接受过 ?3 种先前疗法的患者 CR 和 PR 率明显更高（CR/nPR = 52% 对 4%，p < 0.0001）。先前接受过利妥昔单抗或氟达拉滨治疗（未与烷化剂联合使用）不会对缓解率产生负面影响（CR/nPR 62% 和 ORR 84%）；然而，接受过氟达拉滨和烷化剂联合治疗的患者表现出中等反应率（CR/nPR 42% 和 ORR 73%），对氟达拉滨耐药的患者的反应率明显低于之前对含氟达拉滨方案有反应的患者（CR/nPR = 8% 对 46%，p = 0.023）。达到 CR 的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 60 个月，nPR 患者的中位无进展生存期为 38 个月（p = 0.076），达到 PR 患者的中位无进展生存期为 15 个月（p < 0.001）。存在高风险细胞遗传学异常（del 17p、del 11q、3 种或更多种细胞遗传学异常）的患者的 PFS 也较低。
随后，在 II 期临床试验中，对未曾接受过治疗的 CLL 患者评估了 FCR 方案。在本次试验中的 224 名患者中，CR 为 70%，ORR 为 95%。治疗前的特征与较低的 CR 概率显著相关（p < 0.05），包括晚期 Rai 和 Binet 分期、年龄较大、白细胞计数较高、血小板计数较低、血清 β2 微球蛋白水平较高、骨髓活检细胞数 >50% 以及脾肿大 > 左肋缘下 5 cm。总共 207 名患者的骨髓抽吸物通过流式细胞术评估残留疾病，其中 67% 的患者出现 <1% 的 CD5 和 CD19 共表达细胞，被视为“流式细胞术 CR”。该方案更常见的并发症是骨髓抑制和感染。该试验的最新结果显示，6 年总生存率和无失败生存率分别为 77% 和 51%，中位进展时间为 80 个月。
CLL8 III 期试验是第一项大型随机试验，旨在比较初治 CLL 患者中 FC 与 FCR 的疗效 [Hallek 等人 2010；Fischer 等人 2016]。以开放标签方式，817 名患者随机接受其中一种方案。该试验最近发布的更新结果显示，中位随访时间为 5.9 年，FCR 与 FC 的 PFS 分别为 56.8 个月和 32.9 个月（风险比 (HR)，0.59；95% 置信区间 (CI)，0.50–0.69，p < 0.001）。此外，OS 优势显著：FCR 组未达到 OS，而 FC 组为 86 个月（HR，0.68；95% CI，0.54–0.89，p = 0.001）。与该疗法相关的主要毒性是骨髓抑制（可能会延长）和感染并发症。
4. 什么药物与氟达拉滨相互作用？
药物相互作用可能会改变药物的作用方式或增加出现严重副作用的风险。本文件不包含所有可能的药物相互作用。保留您使用的所有产品（包括处方药/非处方药和草药产品）的清单，并与您的医生和药剂师分享。未经医生批准，请勿开始、停止或改变任何药物的剂量。
一些可能与该药物相互作用的产品包括：“血液稀释剂”（如华法林、依诺肝素）、活疫苗（如通过鼻子吸入的流感疫苗、口服伤寒/脊髓灰质炎疫苗）、喷司他丁、其他削弱免疫系统/增加感染风险的药物（如那他珠单抗、利妥昔单抗）、水杨酸盐/非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬、萘普生）。
仔细检查所有处方药和非处方药标签，因为许多标签含有止痛药/退烧药（非甾体抗炎药，如布洛芬、萘普生和阿司匹林），会增加出血风险。如果医生开具的处方用于预防心脏病发作或卒中，应继续服用低剂量阿司匹林（通常每天 81-162 毫克）。详情请咨询您的医生或药剂师。
5. 结论
关于氟达拉滨和环磷酰胺联合使用的研究表明，这一组合在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）显示出显著的疗效。许多临床试验和研究结果支持其在提高缓解率、延长无进展生存期和整体生存率方面的优势。然而，这些研究也指出了联合治疗可能带来的副作用和风险。因此，在实际临床应用中，医生需要根据患者的具体情况，权衡利弊，制定最适合的治疗方案。未来，随着更多研究的开展和新疗法的出现，氟达拉滨和环磷酰胺联合使用的潜力将得到进一步挖掘，为患者带来更多的希望和选择。
参考：
[1]https://go.drugbank.com/drugs/DB01073
[2]https://go.drugbank.com/drugs/DB00531
[3]https://link.springer.com/article/10.1007/s12185-022-03488-5
[4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5305006/
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304336/
[6]https://www.webmd.com/drugs/2/drug-8784/fludarabine-intravenous/details
[7]https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/drugs/fcr
碘苯二乙酸属于有机高价碘化合物，是一类温和、无毒的氧化剂且具有较强的亲电性试剂，与以往重金属氧化物如KMnO4、CrO3等相比具有无污染、无毒等优点，传统重金属氧化剂在使用完后便产生污染，影响环境，同时造成资源性浪费。
碘苯二乙酸应用于制药等行业，具有良好的选择氧化特性，近年来越来越得到广泛的应用。比如最新口服肺癌治疗药拓扑替康、抗炎镇痛药萘普生、抗抑郁药氟西汀及应付禽流感的流感药物奥司他韦(达菲)、抗肿瘤药Aranorosin的合成，另外还用于霍夫曼降解，比如非天然氨基酸L-2,3-二氨丙酸、L-2,4-二氨基丁酸的合成、催化卤化、苯并咪唑等杂环类化合物的成环、苯酚的氧化、卟啉原的氧化反应等，产品用途广，性质稳定，容易保存，反应的副产物通常是价格比较贵的有机原料碘苯，可以进行回收循环使用，也可以用来合成其他化合物，不对环境产生污染，是非常理想的氧化试剂。
碘苯二乙酸传统的合成工艺是碘苯与40％的过氧乙酸进行反应制得，而40％的过氧乙酸为强氧化剂，具有爆炸性，在生产、贮存、运输和使用当中存在着相当高的危险隐患，一不当心易发生爆炸事故，给国家、企业和员工都会造成不稳定影响，而且，目前市场上也很难买到40％以上的过氧乙酸，一般市场上供应的都是在18-23％的浓度，而制备碘苯二乙酸浓度必须高达40％以上的过氧乙酸才能进行反应。由于受到安全等因素的限止，因此，此工艺的生产规模很小，产量很低。我们采用新的合成方法，用已经广泛用在洗衣粉，洗涤剂中，性质稳定的四水过氧硼酸钠代替40％的过氧乙酸来制备碘苯二乙酸，从而避免了使用过氧乙酸的危险性，使得产品可以进行大规模的生产，并且操作安全。
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理，操作简单，生产安全，适合工业化大规模生产的碘苯二乙酸的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种碘苯二乙酸的制备方法，其特征在于，该方法以四水过硼酸钠为原料，在冰醋酸/醋酸酐混合液的存在下与碘苯发生酰化反应，其中四水过硼酸钠与碘苯的摩尔比为3-10∶1，反应温度为30℃-45℃，反应时间为4-24小时，反应结束后加冰水得到碘苯二乙酸粗品，然后进行重结晶得碘苯二乙酸。
与现有技术相比，本发明以廉价，稳定的四水过硼酸钠为原料，在冰醋酸或冰醋酸与醋酸酐的存在下，与碘苯进行酰化反应，得到碘苯二乙酸。与现有通过高度危险的40％过氧乙酸方法相比，本发明工艺合理，操作简单，生产安全，适合工业化大规模生产，为工业化生产碘苯二乙酸提供了有利条件。
引言：
氟尿苷（Floxuridine）是一种广泛用于癌症治疗的化疗药物，虽然它在抑制肿瘤细胞生长方面表现出显著疗效，但其使用也伴随着一系列副作用。这些副作用不仅会影响患者的生活质量，还可能对治疗过程产生不利影响。了解氟尿苷的副作用对于优化治疗方案和提高患者的耐受性至关重要。本文将详细探讨氟尿苷的主要副作用及其管理方法，以帮助患者和医护人员更好地应对这些挑战。
简介：
氟尿苷用于治疗某些类型的胃癌/肠癌，这些癌症已经扩散到肝脏。它是一种化疗药物，用于减缓或阻止癌细胞生长。这种药物是通过使用连续输液泵注射到动脉中给药的。它通过放置在动脉内的导管给药，该导管向肿瘤供血。这种方法将药物引导到肿瘤，使其对肿瘤产生更强的影响，同时降低身体其他部位出现严重副作用的风险。当开始使用这种药物的第一个疗程时，您应该在医院接受监测，以监测可能的严重副作用。
除了其所需的效果外，氟尿苷还可能引起一些不良反应。虽然并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生，可能需要就医。此外，由于这些药物对身体的作用方式，它们有可能引起其他不良反应，这些不良反应可能要到使用药物数月或数年后才会发生。这些延迟效应可能包括某些类型的癌症，如白血病。与您的医生讨论这些可能的影响。如果服用氟尿苷时出现任何副作用，请立即咨询您的医生。
可固定化的杀沙门氏菌ATCC 27013在室温下与磷酸盐缓冲液中胸腺嘧啶和5-氟尿嘧啶暴露1 h后，可合成氟尿苷，如下图所示：
1. 常见副作用
1.1 常见（30%的患者）
（1）血细胞计数低。您的白细胞和红细胞和血小板可能会暂时减少。这可能会增加您感染、贫血和/或出血的风险。
（2）口腔溃疡
（3）腹泻（可能很严重）
1.2 不太常见（10-29%的患者）
（1）食欲不振
（2）恶心和呕吐
（3）脱发
（4）肝酶升高（碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、转氨酶和胆红素暂时升高）。这在动脉内输注直接进入肝脏时更为明显。
（5）手足综合征（掌足红肿或PPE） - 手掌和脚底皮肤皮疹、肿胀、发红、疼痛和/或脱皮
（6）胃溃疡（这在动脉内输注中更常见）。
1.3 立即联系您的医疗服务提供者
发烧 100.4 °F （38 ℃） 或更高，发冷（可能的感染迹象）。
1.4 联系您的医疗服务提供者
（1）腹泻（24 小时内发作 2 次）
（2）恶心（干扰进食能力，处方药无法缓解）
（3）呕吐（24 小时内呕吐超过 4-5 次）
（4）口腔溃疡（疼痛性发红、肿胀或溃疡）
（5）异常出血或瘀伤
（6）黑便或柏油样大便，或便血
（7）尿液带血
（8）皮肤或眼睛发黄
（9）刺痛或灼热，发红，手掌或脚底肿胀
1.5 其他
男性和女性的生育能力都可能受到氟尿苷的影响。
2. 严重不良反应
如果您有以下严重副作用，请立即就医或拨打急救电话：
（1）严重的眼部症状。如突然视力丧失、视力模糊、隧道视力、眼睛疼痛或肿胀，或看到灯光周围的光晕。
（2）严重的心脏症状。如心跳加快、不规则或砰砰作响；吸急促；突然头晕、轻松或昏倒。
（3）严重头痛、意识模糊、言语不清、手臂或腿部无力、行走困难、失去协调性、感觉不稳、肌肉非常僵硬、高烧、大量出汗或震颤。
3. 氟尿苷禁忌症
（1）氟尿苷治疗禁用于营养不良的患者、骨髓功能低下（白细胞计数<5000/cu.mm或迅速下降，或Plts<100,000/cu.mm）的患者或有潜在严重感染的患者。
（2）肝肾功能损害
（3）如果白细胞计数下降到 <3500/cu.mm 或迅速下降，或者 Plt 计数下降到 <100,000/cu.mm，则停止使用
（4）在心肌梗死中立即停药
（5）如果出现口腔炎，食管咽炎，白细胞减少症，血小板减少症，顽固性呕吐，消化道出血，出血，腹泻，请停药
（6）接受过大剂量盆腔照射或烷化剂的 PTS
（7）避免怀孕
4. 药物相互作用？
（1）请勿将此药物与以下任何一种药物一起服用：活病毒疫苗
（2）这种药物还可能与以下物质相互作用：
别嘌呤醇
某些治疗癫痫发作的药物，如依托妥因、磷苯妥英钠、苯妥英钠
某些其他化疗药物，如白消安、顺铂、雌莫司汀、长春碱
西咪替丁
地高辛
双嘧达莫
羟基脲
亚叶酸
增加血细胞计数的药物，如非格司亭、培非格司亭、沙格司亭
甲氨蝶呤
甲硝唑
非甾体抗炎药，治疗疼痛和炎症的药物，如布洛芬或萘普生
此列表可能无法描述所有可能的交互。向医务人员提供您使用的所有药物、草药、非处方药或膳食补充剂的清单。还要告诉他们您是否吸烟、饮酒或使用非法药物。有些物品可能会与您的药物相互作用。
5. 注意事项
（1）在您接受这种药物时，您的病情将受到仔细监测。
（2）这种药物可能会使您感到全身不适。这种情况并不少见，因为化疗会影响健康细胞和癌细胞。报告任何副作用。即使您感到不适，也要继续治疗，除非您的医疗团队告诉您停止治疗。
（3）在某些情况下，您可能会被给予额外的药物来帮助缓解副作用。请遵循所有使用说明。
（4）不要用非处方产品治疗腹泻。如果您的腹泻持续超过 2 天，或者腹泻严重且有水样，请联系您的医疗团队。
（5）这种药物可能会增加感染的风险。如果您出现发烧、发冷、喉咙痛或其他感冒或流感症状，请致电您的医疗团队寻求建议。不要善待自己。尽量避免与生病的人在一起。
（6）这种药物可能会增加瘀伤或出血的风险。如果您发现任何异常出血，请致电您的医疗团队。
（7）刷牙或使用牙线或使用牙签时要小心，因为您可能更容易感染或出血。如果您做了任何牙科工作，请告诉您的牙医您正在接受这种药物。
（8）避免服用含有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生或酮洛芬的药物，除非您的医护团队指示。这些药物可能会掩盖发烧。
（9）如果您想怀孕或认为自己怀孕了，请咨询您的医疗团队。如果在怀孕期间服用这种药物，可能会导致严重的出生缺陷。建议在服用这种药物时采取可靠的避孕方式。与您的医疗团队讨论有效的避孕方式。
（10）服用这种药物时不要母乳喂养。
（11）这种药物可能会导致不孕症。如果您担心自己的生育能力，请咨询您的医疗团队。
6. 结论
氟尿苷在癌症治疗中虽然具有显著的疗效，但其副作用也不容忽视。从骨髓抑制、胃肠道不适到更严重的肝功能异常和心脏毒性，这些副作用可能对患者的生活质量和治疗过程产生重大影响。因此，在使用氟尿苷时，医护人员需要密切监测患者的反应，并采取相应的管理措施来减轻不良反应。通过综合考虑药物的疗效和副作用，制定个性化的治疗方案，可以最大程度地提高治疗效果，改善患者的预后和生活质量。
本文仅供知识交流，不包含所有可能的副作用，并且可能会发生其他副作用。请咨询您的医生以获取有关副作用的更多信息。
参考：
[1]Rivero C W, Britos C N, Lozano M E, et al. Green biosynthesis of floxuridine by immobilized microorganisms[J]. FEMS microbiology letters, 2012, 331(1): 31-36.
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Floxuridine
[3]https://reference.medscape.com/drug/fudr-floxuridine-342093
[4]https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/floxuridine-injection-route/side-effects/drg-20063833
[5]https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/
[6]https://www.drugs.com/sfx/floxuridine-side-effects.html
[7]https://www.webmd.com/drugs/2/drug-10670/floxuridine-injection/details
[8]https://www.rxlist.com/floxuridine-drug.htm
[9]https://chemocare.com/druginfo/floxuridine
[10]https://go.drugbank.com/drugs/DB00322
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