合成2，6－二氟苯甲酸是合成化学中的重要课题。本文旨在探讨有效的方法来合成2，6－二氟苯甲酸，以满足其在相关领域中的应用需求。
背景：2，6－二氟苯甲酸是合成多种药物的重要中间体，用途广泛。如治疗神经衰弱的药物肽基酮，抗病毒药物苯并口恶嗪的衍生物等，还可用于农用化学品或其它有机合成。
合成：
1. 方法一：
（1）DFBN的合成
在装有回流冷凝装置的250 mL三口烧瓶内, 加入DCBN,无水KF(n(DCBN):n(KF)=1:2.4),DMF(DCBN在DMF中的质量浓度为0.38 g/mL)及适量催化剂A,加热至回流,反应8～10 h;冷却、过滤;滤渣用DMF洗净,合并滤液与洗液,减压蒸馏后得中间产品DFBN。
（2）2，6－二氟苯甲酸的合成
在装有回流冷凝装置,滴液漏斗的三口烧瓶中, 先加入一定含量的氢氧化钠,加热至105～110℃左右,用滴液漏斗滴加DFBN,控制反应温度在90℃左右,反应8～9 h后,停止反应;趁热移至烧杯中,冷却;向烧杯中滴加质量分数为70%的硫酸,调节 pH值至1～2,产品分步析出;抽滤,烘干,再重结晶提纯,烘干后得产品2，6－二氟苯甲酸。
2. 方法二：
（1）硫酸水解
在装有电动搅拌器,球形冷凝管,温度计的四口烧瓶中,先加入一定量的硫 酸溶液,加热至100℃左右,再打开滴液漏斗,滴2,6-二氟苯腈,保持温度在95-105℃之间9-12小时,反应完毕趁热将反应液移至烧杯,待冷却,抽滤,烘干得产品。
（2）氢氧化钠水解
先加入一定浓度的氢氧化钠,加热至105-110℃左右, 用滴液漏斗滴加2,6-二氟苯腈,控制反应温度在90℃左右,反应8-9小时后 则反应完毕,趁热移至烧杯中,冷却向烧杯滴加70%的硫酸调节PH至1-2, 产品全部析出,抽滤烘干,再重结晶提纯,得絮状纯白色晶体,烘干后得产品。
3. 方法三：
（1）2，6-二氟苯甲腈的合成
在装有回流冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管)装置的250 mL的三口烧瓶中，依次加入34.4 g(0.2 mol)2，6-二氯苯甲腈，100 mL环丁砜，32.5 g(0.56 mol)高活性无水氟化钾，1.0 g的2，4-二硝基甲苯，强力搅拌，逐步升温至170～175℃，保持2 h。然后升温至220～230℃，保持6 h。过滤，滤饼用20 mL环丁砜洗涤。合并滤液和洗涤液，减压蒸馏，收集82.5～85℃/1.3 k Pa 的馏分，得2，6-二氟苯甲腈24.4 g(0.175 mol)，收率87.6%。
（2）2，6-二氟苯甲酸的制备
在125 mL三口烧瓶中，加入25%的氢氧化钠溶液32 g(0.2 mol)，控制反应温度95～100℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴加 2，6-二氟苯甲腈13.9 g(0.1 mol)，约9 h后，油状物消失，冷却至室温，滴加20%的硫酸，调节pH至1～2，析出白色固体。过滤，重结晶，干燥后得14.31 g (0.090 5 mol)，收率90.5%，纯度99%。熔点为 156.5～158.5℃。
参考文献：
[1]冯晓亮,吴微,蒋维斌等. 2,6-二氟苯甲腈的合成及其水解工艺研究 [J]. 应用化工, 2011, 40 (10): 1761-1763. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2011.10.023
[2]梁飞,肖友军,曾台彪等. 2,6-二氟苯甲酸合成工艺研究 [J]. 化工生产与技术, 2006, (05): 10-12+1.
[3]黄斌,付桂云,潘立峰等. 2,6-二氟苯甲酸的合成研究 [J]. 江西化工, 2003, (04): 107-108. DOI:10.14127/j.cnki.jiangxihuagong.2003.04.026
2,6-二氟苯甲酸作为一种重要的中间体，在许多领域都有广泛的应用，本文将介绍其在相关领域的具体应用，以期为读者呈现其广泛的应用前景。
背景：2,6-二氟苯甲酸(DFBA)是合成多种医药、农药的重要中间体。如医药方面合成治疗神经衰弱的肽基酮、抗病毒药物苯并噁嗪的衍生物等。外观为白色针状晶体,溶解于乙醇,乙醚,丙酮,溶解于热水,微溶于冷水,熔点为 158～160℃。
应用：
1. 合成BRAF抑制剂威罗菲尼
威罗菲尼(vemurafenib，1)商品名为佐博伏，是Plexxikon公司开发的一种口服小分子人B- RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(BRAF) 抑制剂，临床上用于BRAF V600E突变无法切除或转移的晚期黑色素瘤患者的治疗。
以2，6-二氟苯甲酸(2)为起始原料，经硝化、羧基保护、硝基还原、磺酰胺化、水解反应得到中间体9;5-溴-1H-吡咯并［2，3-b］吡啶与4-氯苯硼酸经Suzuki偶联反应得到中间体12;中间体9与12发生Friedel-Crafts酰基化反应得到目标产物威罗菲尼。合成路线共8 步反应，总收率为43.80%(以2，6-二氟苯甲酸计)，纯度为99.91%(HPLC法)。该路线原料廉价易得、反应条件温和、操作简单，可为进一步工业化生产提供参考。合成路线如下：
其中2，6-二氟-3-硝基苯甲酸(3)以2，6-二氟苯甲酸为原料合成，具体步骤如下：将31.6 g(0.2 mol)2，6-二氟苯甲酸(2)于 0℃下分批加入到200 mL浓硫酸中，溶解后缓 慢滴加10 mL(0.22 mol)浓硝酸，0℃反应2 h。 将反应液倒入冰水中搅拌，有白色固体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤2～3次，干燥，得到白色固体(3)29.7 g。滤液用乙酸乙酯萃取(300 mL× 2)，合并有机层，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，干燥，得到白色固体(3)8.1 g，总收率为93.2%，mp 92～96℃。
2. 2，6-二氟苯甲酰基硫脲化合物的合成
苯甲酰基硫脲化合物具有极好的杀菌、除草、杀虫、植物生长调节和抗肿瘤等生物活性。
用2，6-二氟苯甲酸（1 ）经氯化、酰化生成2，6- 二氟苯甲酰基异硫氰酸酯（3）后，与2-氨基-4，6- 二甲氧基嘧啶进行加成反应，得到了2，6-二氟苯甲酰基硫脲化合物—— N-（2?6-二氟苯甲酰基）-N′-（4，6-二甲氧基嘧啶-2-基）硫脲（4），经初步生物活性测试，化合物4具有一定的除草活性。具体合成步骤如下：
（1）2，6-二氟苯甲酰氯（2）的合成
取3.16g(0.02mol)的2，6-二氟苯甲酸(1)，溶解在一定量的无水氯化亚砜中，加入少量乙酸乙酯，加热回流反应。反应完毕后，蒸去氯化亚砜，减压蒸馏得到3.00g化合物2，为无色液体，产率85%，b.p.95～96℃/133～266Pa。
（2）2，6-二氟苯甲酰基硫脲化合物（4）的合成
将1.95g(0.02mol)硫氰酸钾溶解在50mL乙腈中，缓慢滴加化合物2，回流反应1h。抽滤，除去生成的氯化钾固体，得到淡黄色的化合物3的乙腈溶液。
取3.1g(0.02mol)2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶，加入到化合物3的乙腈溶液中，加热回流反应一定时间，放置过夜，抽滤，所得固体用乙醇-水重结晶，得到5.81g化合物4，为浅黄色片状晶体，产率92%，m.p.186～187℃。
参考文献：
[1]李玮,丁怀伟. BRAF抑制剂威罗菲尼的合成工艺研究 [J]. 中国药物化学杂志, 2021, 31 (06): 431-437. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2021.06.005
[2]梁飞,肖友军,曾台彪等. 2,6-二氟苯甲酸合成工艺研究 [J]. 化工生产与技术, 2006, (05): 10-12+1.
[3]刘长春. 2,6-二氟苯甲酰基硫脲化合物的合成与除草活性研究 [J]. 化学试剂, 2006, (01): 36-38. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2006.01.011
2，6-二氟苯甲酸(DFBN)是一种有机化学物质，用于合成多种医药和农药的重要中间体。本文将简要介绍其制备工艺。
在国内外的研究中，通常使用2，6-二氯苯腈(DCBN)作为起始原料，在环丁砜溶剂中进行氟化反应，然后在酸性条件下进行水解反应，最终得到DFBN。这是一种成熟的工艺路线，产率为82.6％，纯度为91.3％。在氟化过程中，可以选择N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二甲亚砜和N,N-二甲酰胺(DMF)等作为溶剂，冠醚、聚醚、聚乙二醇和季铵盐等作为催化剂。水解工艺可以选择酸性水解或碱性水解。
本工艺路线使用DCBN和无水KF为原料，在DMF溶剂中，使用聚醚催化剂A进行反应。首先合成中间体2，6-二氟苯腈(DFBN)，然后在碱性条件下进行水解反应得到2，6-二氟苯甲酸DFBA。2，6-二氟苯甲酸的合成反应式如下图所示：
图1 2，6-二氟苯甲酸的合成反应式
DFBN的合成
在装有回流冷凝装置的250 mL三口烧瓶内，加入DCBN，无水KF(n(DCBN)：n(KF)=1：2．4)，DMF(DCBN在DMF中的质量浓度为0．38 g／mL)及适量催化剂A，加热至回流，反应8～10 h；冷却、过滤；滤渣用DMF洗净，合并滤液与洗液，减压蒸馏后得中间产品2，6-二氟苯甲酸DFBN。
DFBA的合成
在装有回流冷凝装置，滴液漏斗的三口烧瓶中，先加入一定含量的氢氧化钠，加热至105-110℃左右，用滴液漏斗滴加DFBN，控制反应温度在90℃左右，反应8～9 h后，停止反应；趁热移至烧杯中，冷却；向烧杯中滴加质量分数为70％的硫酸，调节pH值至1～2，产品分步析出；抽滤，烘干，再重结晶提纯，烘干后得产品2，6-二氟苯甲酸DFBA。
[1] Duerst, Thomas; Gryff-Keller, Adam; Terpinski, Jacek Organic Magnetic Resonance, 1983 , vol. 21, # 11 p. 657 - 661
含氟芳香族化合物广泛应用于农药、医药等领域，具有优异的热稳定性和脂溶性。例如，它们可用作除草剂、杀菌剂、抗肿瘤药物、抗老年痴呆症药物和功能染料等。然而，由于氟具有高活性，在反应中很难控制，特别是在引入分子的特定位置时更加困难，因此含氟有机物的制备仍然是一个具有挑战性的研究领域。
4-溴-2，6-二氟苯甲酸是一种常用的含氟芳香族化合物中间体，被广泛用于合成液晶化合物、医药化合物和农药化合物。
CN101050176A提供了一种制备4-溴-2，6-二氟苯甲酸的方法，该方法使用易得的工业原料进行反应，工艺简单、后处理容易、条件温和、对环境污染小，能够高收率地制得4-溴-2，6-二氟苯甲酸产品，同时适用于工业化生产。
本发明还提供了一种有机锂试剂的用途。
本发明的制备方法包括以下步骤：
(a) 在有机溶剂中，将3，5-二氟溴苯与有机锂试剂反应，得到3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐；
(b) 将步骤(a)得到的3，5-二氟溴苯的4-位取代锂盐经水解反应得到4-溴-2，6-二氟苯甲酸。
在优选实施方式中，所述有机溶剂选自醇醚类溶剂、醚类溶剂或其组合。
在优选实施方式中，所述醇醚类溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚或其组合，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。
在优选实施方式中，所述有机溶剂与3，5-二氟溴苯的摩尔比为4∶1～15∶1；和/或所述反应温度为-100～50℃的温度范围；和/或3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶2.5。
优选地，3，5-二氟溴苯与有机锂试剂的摩尔比例为1∶1～1∶1.05。
在优选实施方式中，所述有机锂试剂为有机弱碱锂或空间位阻胺锂试剂。
2,6-二氟取代苯类衍生物是重要的有机中间体，广泛应用于医药、农药的合成中。本篇介绍的2,6-二氟苯甲酸分子式为C7H4F2O2，分子量为158.1023，常温常压下表现为白色至淡黄色粉末[1]。
2,6-二氟苯甲酸物理数据主要包括：密度1.432 g/cm3；熔点157-161 ℃(lit.)；沸点72-77℃ at 13mmHg
（1）摩尔折射率：33.17
（2）摩尔体积（cm3/mol）：110.3
（3）等张比容（90.2K）：283.6
（5）表面张力（dyne/cm）：43.6
优化已有的2,6-二氟苯甲酸(DFBA)的合成工艺，以2,6-二氯苯腈(DCBN)和氟化钾为原料，N,N-二甲基酰胺(DMF)为溶剂，在聚醚类催化剂A的催化下氟代合成中间体2,6-二氟苯腈，然后中间体在碱性条件下水解制得2,6-二氟苯甲酸。试验结果表明，反应的最佳条件为：2,6-二氯笨腈在N,N-二甲基酰胺中的质量浓度为0-38g/mL，氟化钾的量为2,6-二氯苯腈的量的2.3-2.4倍，反应时间10h，最高收率93.5%。合成2,6-二氟苯甲酸时，以质量分数为20%的NaOH为介质，反应时间9h，收率≥92%。该工艺收率高，三废排放少，可节省成本，有望工业推广[2].
以2,6-二氟苯甲酸为原料，经氯化，酰化生成2,6-二氟苯甲酰基异硫氰酸酯后，与2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶进行加成反应得到2,4-二氟苯甲酰基硫脲。经初步生物活性测试，结果表明2,4-二氟苯甲酰基硫脲化合物具有一定的除草活性[3].
双氟单体及其制备技术领域报道了一种含羧基的双氟单体的制备方法及该其在制备含羧基的聚芳醚中的应用。在氩气氛围下，以2,6-二氟苯甲酸为原料，二氯亚砜既作溶剂又作反应物，N,N-二甲基甲酰胺作催化剂制备2,6-二氟苯甲酰氯；再在氩气氛围，无水条件下，以无水三氯化铝，2,6-二氟苯甲酰氯和3-苯基丙酸为原料，制备得到白色晶体双氟单体，即3-[4-(2,6-二氟苯甲酰)苯基]丙酸。上述过程制备合成的含羧基的聚芳醚，相比于普通聚芳醚聚合物引入了可电离的极性基团，可以应用于膜分离技术，由于其具备带负电的羧基，可用于水分离膜的亲水性能及抗污性能的提升，质子交换膜的传导率改良[4].
[1]张梅风,杨秋霞.2,6-二氟取代苯类衍生物的合成方法及其在农药合成中的应用[J].农化新世纪, 2005.DOI:CNKI:SUN:NHXS.0.2005-06-001.
[2]梁飞,肖友军,曾台彪,等.2,6-二氟苯甲酸合成工艺研究[J].化工生产与技术, 2006, 13(5):10-12.DOI:10.3969/j.issn.1006-6829.2006.05.004.
[3]刘长春.2,4-二氟苯甲酰基硫脲化合物的合成与除草活性研究[J].化学试剂, 2006, 28(1):3.DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2006.01.011.
[4]姜振华,李苏,庞金辉,等.含羧基双氟单体,制备方法及其在制备含羧基的聚芳醚中的应用:CN201510345369.0[P].CN105037141A.
3-溴-2，6-二氟苯甲酸是一种常用的医药合成中间体，可以通过1-溴-2，4-二氟苯与二氧化碳反应制备而得，进一步可以制备另一种中间体3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。
要制备3-溴-2，6-二氟苯甲酸，首先在氩气下，将二异丙基胺(8.1mL，57.0mmol)和THF(260mL)加入烘干的2-颈圆底烧瓶中。然后将溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃。通过注射器滴加正丁基锂(2.0M在环己烷中，25.9mL，51.8mmol)，将反应温度短暂地升至0℃，然后再冷却回-70℃。接下来，通过注射器向冷却的溶液中滴加1-溴-2，4-二氟苯(5.9mL，52.0mmol)。加入后，保持反应在-70℃下进行1小时。然后向溶液中加入二氧化碳(5-9g的片，预先用干燥THF冲洗)。移除氩气囊，并替换为鼓泡器以允许排气。最后，将反应温度升至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭至pH-7-8。将水性混合物用EtOAc洗涤，用6NHCl水溶液酸化至pH-2-3，再用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩，即可得到10.9g(89％)的3-溴-2，6-二氟苯甲酸。
3-溴-2，6-二氟苯甲酸可以用于制备3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。具体方法是，在氮气下，将含有3-溴-2，6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)的圆底烧瓶中加入甲苯(35mL)和t-BuOH(35mL)。然后向该溶液中加入DIEA(4.4ml，25.3mmol)和DPPA(5.7mL，26.4mmol)。将反应混合物在油浴中加热至111℃，保持48小时。待反应冷却至室温后，在真空下除去挥发物。将得到的残余物用水混悬，用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至硅胶上。通过快速色谱(SiO2；0-100％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，即可得到3.49g(54％)的3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。
[1]CN102596937-作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
4-溴-2,6-二氟苯甲酸是一种常见的有机合成中间体，具有广泛的应用领域。它的化学式为C7H3BrF2O2，CAS号为183065-68-1，分子量为236.998。该化合物在常温常压下呈白色或灰白色固体粉末，熔点为201度到203度，密度为1.9。
想要合成4-溴-2,6-二氟苯甲酸，常用的方法是从1-溴-3,5-二氟苯出发。首先，利用正丁基锂将苯环上的氢拔除，得到有机锂试剂。然后，与二氧化碳反应，即可得到目标产物。需要注意的是，该反应需要在严格低温下进行，以避免产生副产物。
作为有机合成中间体，4-溴-2,6-二氟苯甲酸具有多种应用。首先，它可以通过Suzuki偶联反应转化为芳基，或者转化为硼酸或硼酸酯，进一步利用硼单元的反应活性，增加转化反应的灵活性。此外，羧酸还可以进一步转化为酯基、羟基、酰氯、酰胺等活性官能团。通过这些反应的协同作用，可以合成各种1,2,4,6-四取代的苯环衍生物。
需要注意的是，4-溴-2,6-二氟苯甲酸作为一种含卤芳香有机化合物，对水环境具有较大的危害性。因此，在使用过程中应避免未稀释或大量产品接触地下水、水道或污水系统。为了保持其化学性质的稳定，应将其密封放入紧密的贮藏器内，储存在阴凉、干燥的地方。此外，由于该化合物属于有机酸系列化合物，存放时应与碱性物质分离开。
[1] Schlosser M, Heiss C. Exploring Structural Opportunities: The Regioflexible Substitution of 1, 3‐Difluorobenzene[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2003, 2003(23): 4618-4624.
在实验中使用的4-溴-2,6-二氟苯甲酸呈现灰白色结晶，具有腐蚀性和挥发性，并且在不安全存放时可能引起爆炸。因此，在堆放这种物质时，工业企业应选择优质的场所以减少损失。
4-溴-2,6-二氟苯甲酸的物化性质多种多样，密度为1.872g/cm3，沸点为271.7oCat760mmHg。具体的合成路线可以通过阅读百科全书或查询官网的流程图了解。如果没有一定的物理化学知识，可能会有一定的困难。4-溴-2,6-二氟苯甲酸的上游产品包括二氧化碳和二氟苯等，下游产品具有1.872g/cm3的密度和271.7oCat760mmHg的沸点等特性。
4-溴-2,6-二氟苯甲酸在制成化工产品后以吨为单位销售，不会在日常生活中流通，因此我们很少接触到它。了解4-溴-2,6-二氟苯甲酸的外观、熔点、沸点等方面可以全面了解其腐蚀性。
如果对4-溴-2,6-二氟苯甲酸的物化特性有更广泛的兴趣，可以去实地企业进行观摩，这样更能贴近实际并了解一些常识。
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