2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是一种化合物，化学式为C8H8ClN3，分子量为192.645，是一种白色至浅黄色结晶固体。利拉利汀是一种降糖药物，它的降血糖作用非常显著，且不会影响体重或增加低血糖风险。2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是合成利拉利汀的重要中间体。

合成路线

2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成路线有三条。其中，路线1需要使用剧毒品三氯氧磷，且副反应较多，不易纯化。路线3使用剧毒品，且合成路线较长，收率较低，不利于生产安全。因此，主要采用路线2进行合成，该路线使用邻氨基苯乙酮和氯乙腈为原料，在氯化氢气体催化下进行环合反应，后处理简单，便于工业化生产。

在合成过程中，将邻氨基苯乙酮、氯乙腈和1,4-二氧六环加入250mL三口瓶中，进行搅拌和冰浴。然后滴加氯化氢溶液，控制温度在15℃以下进行反应。反应完毕后，将反应液倒入预先冷却至0℃的氢氧化钠水溶液中，进行抽滤和水洗，最后用乙腈/石油醚重结晶得到产物。

通过对反应温度、反应时间和物料配比等工艺条件的研究，优化的合成工艺为：反应温度为10℃，反应时间为20小时，物料配比为n3:n4:nHCl=1.0:1.1:3.0。在这些条件下，可以得到含量为98.30%，收率为77.3%的产物。通过LCMS和HNMR等方法可以确证产物的结构。该合成路线使用的原料廉价易得，操作简便，收率高，具有工业化应用前景。

参考文献

1.李垣新.利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成工艺研究[J].山东化工,2015,44(09):11-12.DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2015.09.006.

介绍

2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是合成利拉利汀的重要中间体，分子式为C10H9ClN2。它的外观为白色粉末。

图一 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉

合成

以往合成的缺点

目前，已公开报道的合成工艺有以下三种：1)以邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺为起始原料经缩合反应得到1?(2?氨基苯基)?1?乙酮肟，1?(2?氨基苯基)?1?乙酮肟再与氯乙酰氯反应环合得到2?氯甲基?4?甲基喹唑啉?3?氧化物，最后经三氯化磷还原得最终产品2?氯甲基?4?甲基喹唑啉；2)以5?甲基?1H?苯并[E][1,4]二氮杂卓?2(3H)?酮为初始原料与三氯氧磷反应制得2?氯甲基?4?甲基喹唑啉；3)以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为起始原料，采用氯化氢催化关环的方法合成2?氯甲基?4?甲基喹唑啉。其中前两种合成方法中都用到剧毒品(三氯化磷和三氯氧磷)，不利用安全生产，且原料昂贵，合成产物收率低，第三种合成方法合成路线短，收率较高，但是其需要使用大量的氯化氢气体参与反应，不利于安全生产。

新合成方法

针对现有利拉利汀中间体2?氯甲基?4?甲基喹唑啉的合成方法中，使用的原料存在剧毒品，不利于安全生产，以及合成原料昂贵、合成线路复杂的问题，张少平[1]提供一种利拉利汀中间体的合成方法，具体操作方法为：

第一步：制备离子液体催化剂N?甲基?3?磺丙基咪唑氯盐：向圆底烧瓶中加入50m L乙酸乙酯和6.1g的1 ,3?丙磺酸内酯。于N2保护下40℃磁力搅拌0.5h，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加4.1g的N?甲基咪唑，于80℃下反应3h。反应结束后降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得N?甲基?3?磺丙基咪唑内盐(白色固体)。将制得的内盐加入圆底烧瓶中，再加入20ml蒸馏水，室温搅拌溶解，然后缓慢滴加等摩尔比例的浓盐酸(12mol/L)，于70℃下搅拌反应8h。反应结束后，在70℃下减压蒸除水(压力?0.09MPa)，得离子液体催化剂N?甲基?3?磺丙基咪唑氯盐。

第二步：向500ml反应瓶内加入67.6g邻氨基苯乙酮、39.6g的氯乙腈、30ml的1,4?二氧六环和2g的上述制备的N?甲基?3?磺丙基咪唑氯盐，搅拌溶解，并将反应体系温度降至5℃，向反应体系中滴加25wt％的盐酸84g，滴加速度为0.05ml/s，滴加过程中控制反应温度不变，滴加完成后，在5℃下继续反应15h，完成反应过程。反应完成后，向反应体系中加入0℃的200ml的氨水(氨水浓度为8wt％)，在10℃下搅拌结晶30min后，过滤得到滤饼，将滤饼水洗后，用200ml的二氯甲烷重结晶得到产品2-氯甲基-4-甲基喹唑啉84.76g，收率84.67％，HPLC纯度99.5％。

参考文献

[1]张少平,李培申,漆定超,等. 利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法[P]. 河北省：CN202010157569.4,2022-02-22.