本文旨在探讨合成2-氯苯并咪唑的方法，通过本文的研究，将为2-氯苯并咪唑的生产提供技术支持和方法。

背景：2-氯苯并咪唑,英文名:2-Chlorobenzimidazole(简称:BI)分子式:CHsCIN2相对分子量:152.58，CAS:[4857-06-1]，白色固体，熔点:192~195℃。

2-氯苯并咪唑是用途很广的有机合成中间体，广泛用于合成医药、农药等该产品具有较大的需求量和广阔的市场前景。尤其是作为中间体合成一系列抗组胺药物，例如，用于治疗过敏性结膜炎、荨麻疹的新型抗过敏药物 Mizolastin(咪斯汀)，Emedastine(依美斯汀)等，都是以2-氯苯并咪唑为原料合成的。

合成：

1. 方法一：

以 2-羟基苯并咪唑和三氯氧磷混合加热回流并在通氯化氢气体的条件下反应制得，也有文献报道了在三氯化磷(或五氯化磷)存在的条件下2-羟基苯并咪唑和三氯氧磷混合加热回流制得 2-氯苯并咪唑。

2. 方法二：

采用 2-磺酸基苯并咪唑为起始原料，以 PCl3和 POCl3对起始原料进行氯代反应，得到 2-氯苯并咪唑。

3. 方法三：

以邻苯二胺(BA)和双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)为原料制备2-羟基苯并咪唑(BMZ)再合成2-氯苯并咪唑。具体步骤如下：

（1）在装有机械搅拌恒压滴液漏斗和温度计的500mL三口烧瓶中依次加入5g邻苯二胺、150mL氯仿和16.6 mL三乙胺，将混合液冷却温度至10℃以下。向混合液中缓慢滴加溶有6.0gBTC的50mL氯仿液保持反应温度在15℃左右整个滴加过程4.5h，维持温度搅拌1.5h，反应结束后，过滤，用30mL氯仿洗涤滤饼，再用 100 mL水洗，干燥，得产品 2-羟基苯并咪唑 5.86 g，测熔点310~312℃。

（2）向装有3.34g 2-羟基苯并咪唑，40mL四氢呋喃(THF)和3.16mLN，N-二甲基苯胺三口烧瓶中缓慢滴加含有2.5g BTC的20mLTHF 溶液，控制温度15℃左右，约半小时滴加完毕，并在此温度下搅拌 6小时。向混合液中加氨水调节溶液pH值至中性，分液萃取得有机层，将THF 减压旋蒸干，用50ml石油醚洗涤三次，除去 N，N-二甲基苯胺，得粗品，粗品用 65%乙醇重结晶，干燥，得纯品2-氯苯并咪唑，干重3.08 g，收率达 81%，白色固体，熔点为193~194℃。

参考文献：

[1]蒋来. 双（三氯甲基）碳酸酯在2-氯苯并咪唑和卡立普多合成中的应用[D]. 浙江工业大学, 2009.

[2]丁健. 苯并咪唑-2-磺酸和2-氯苯并咪唑的大量制备 [J]. 中国医药工业杂志, 1999, (07): 6. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.1999.07.004

2-氯苯并咪唑是一种苯并杂环类化合物，具有碱性，可用作有机合成中间体和医药分子基础原料。研究表明，它可用于苯并咪唑类抗疟活性分子的结构改性研究与合成。

化学性质

2-氯苯并咪唑结构中含有咪唑单元，可在碱性条件下与亲电试剂发生反应。氯原子可在金属钯催化下与芳基硼酸类化合物发生交叉偶联反应。

亲核取代反应

在反应烧瓶中将2-氯苯并咪唑和苄溴溶解于乙腈溶液中，加入K2CO3后加热至回流，反应完成后提取目标产物。

化学应用

2-氯苯并咪唑可用于合成抗疟活性的苯并咪唑类化合物，推动新型抗疟药物的研发。在药物合成中，它在抗病毒药物的合成中起到关键作用。

参考文献

[1] Dziwornu, Godwin Akpeko; et al, Journal of Medicinal Chemistry,2021,64,5198-5215.

这篇文章旨在探讨使用1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑合成乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯的方法。我们将深入研究该合成路线，并对其反应条件和产物结构进行详细分析，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。

简介：1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑是新型醛糖还原酶(ALR2)抑制剂，可用于合成二取代苯并咪唑衍生物，这些化合物是制备抗过敏药物（如咪唑斯汀）的重要中间体。该化合物还可作为有机合成和医药研发过程中的重要中间体，在实验室研究和医药化工生产中具有广泛的应用价值。

制备：NEC 为抗过敏药物的重要中间体。以1- (4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(英文简称:FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(英文简称:APC)为原料可制备乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯（英文简称:NEC)

1. 强生公司报道的 NEC 合成方法[美国专利:4,835,161] 中，是通过将1- (4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(FBI)与乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)在高温下净反应得到产物。此反应的主要弊端在于转化率低，即使在非常剧烈的条件下 (120℃，43 小时)产率很低，合成路线如下:

该工艺的弱点可归纳如下:起始原料 FBI与APC净混合反应，在反应过程中容易固化，且转化率最多能达到65~75%。在后处理过程中必须引入纯化处理，反应时间长，产率低，只有 40.5%。太多不必要的过量试剂，如25eq.APC。在分离纯化过程中用三氯甲烷作溶剂进行萃取。

2. 1999年 Sepracor公司报道了偶联法合成NEC的新方法(Chris HSYaping H,Tingjian X,et,al,Tetrahedron Letters,40(1999),6875-6879)，其合成路线如下：

鉴于沸点和溶解性的考虑，该公司采用DGME作为溶剂，在反应中加入lutidine碱，并使用KF作为催化剂，以提高产率并缩短反应时间。相较于强生公司报道的合成方法，这种改进确实是一种令人满意的工艺。然而，实验表明，该方法也存在一些不可避免的缺点，具体表现在：2,6-二甲基吡啶（lutidine）价格昂贵且消耗量大，导致成本较高；此外，lutidine具有刺鼻气味，对操作人员造成伤害，并对环境造成污染。此外，该反应对于KF和水的用量要求非常严格，KF的用量要求为0.3当量%，水的用量要求为1wt%，稍多或稍少都会对产率造成很大影响。这样严格的要求在实验室小规模反应中可以控制，但在工业生产中却难以做到。

3. 专利CN 1486984由1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑(FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)进行化学反应制得乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氢-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯。反应采用氮气保护，DGME作溶剂，0.3eqKF/1％H2O做催化剂。反应原料容易获得，即1-(4-氟苄基)-2-氯苯并咪唑可以由BI与对氟氯苄合成，所得FBI自由碱纯度达95~96%(HPLC 归一法，但没晶型)，用乙睛重结晶一次可得无色透明晶体，纯度达 98%以上。该工艺可直接使用 FBI自由碱，不必做成盐酸盐，简化了工艺。该工艺缩短了反应时间提高了产品纯度，且将收率提高到 87-89(+5)%。

参考文献：

[1]天津天士力集团有限公司. 一种哌啶酸酯制备方法:CN02130806.3[P]. 2004-04-07.