本研究旨在探讨如何合成2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪方法，希望通过这项研究为合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。

背景：2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪最早被用作合成肽键过程中的偶合试剂,其偶合效率和收率高,而且能够保持反应物原有的旋光性,被认为是一种稳定的而且活性肽偶合试剂,也可用于复杂天然产物中酰胺键的合成。相比较于其他种类的偶合试剂,二取代三嗪的价格较低廉。

目前,二取代三嗪的合成方法主要有两种。一种是用三聚氯氰、碳酸钠、甲醇和水作为原料合成 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪,此合成反应过程需加热回流,副产物单取代三嗪和三取代三嗪的含量高 ;另一种是用三聚氯氰、甲醇钠作为原料,甲苯作溶剂合成2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪,此方法缺点是单取代三嗪和三取代三嗪的含量高,用作溶剂的甲苯毒性大,后处理比较麻烦,不适合工业化生产。

合成：

1. 方法一：

包括甲氧基化反应、蒸馏、稀释结晶、抽滤/洗涤、干燥、重结晶、过滤、干燥步骤：反应釜中投入甲醇，碳酸氢钠，分批慢慢投入氰脲酰氯，然后分阶段升温至甲醇回流，蒸馏回收大部分甲醇，蒸馏剩余物投入水析釜中结晶、抽滤，固相加水洗涤、抽滤、干燥得粗品，粗品加入庚烷重结晶、过滤、固相烘干即得成品。。具体步骤如下：

（1）甲氧基化反应：向反应釜中投入甲醇、碳酸氢钠，搅拌下分批慢慢投入氰脲酰氯，然后分阶段升温至甲醇回流，反应4-6小时；（2）蒸馏：甲氧基化反应结束后，蒸馏回收大部分甲醇；（3）稀释结晶：蒸馏剩余物投入水析釜中加水稀释结晶；（4）抽滤/洗涤、干燥：结晶固相加水洗涤、抽滤，干燥得粗品；（5）重结晶、过滤、干燥：粗品加入庚烷重结晶、过滤，液相经蒸馏回收庚烷，固相烘干即得成品2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。

该工艺甲醇溶剂回收后用中间贮罐贮存，仅有少量无组织废气排放；甲醇溶剂回收均在反应釜内进行且可以重复利用，降低了企业生产成本。

2. 方法二：

以三聚氯氰和甲醇钠固体为反应原料，N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，通过逐步升温制得2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪粗品，最后通过庚烷重结晶进行纯化。

(1)2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪粗品的制备：先向反应釜中加入N,N?二甲基甲酰胺和三聚氯氰，待三聚氯氰完全溶解后反应釜降温至5?10℃，然后加入甲醇钠固体，加完后室温下反应1?2h，再升温至回流反应2?3h，反应结束后向反应液中加入大量水，过滤，所得固相加水洗涤、抽滤，最后经烘干后即得2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪粗品；(2)2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪粗品的纯化：将所得粗品溶解于庚烷中进行重结晶，过滤，液相经蒸馏回收庚烷，固相烘干即得2?氯?4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪。

该方法通过控制反应温度来进行产品的制备，收率达到91％；后处理简单，通过庚烷重结晶提高产品纯度，纯度达到99.5％，并且庚烷的回收套用可降低生产成本。

3. 方法三：

（1）：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；（2）：在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下：其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；（3）：将温度升高至35～70℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。

该方法所使用的原料价格低廉，生产材料成本降低，其工艺操作简单，目标产物收率高，更适合工业化生产。

参考文献：

[1] 谢超,强西怀,吴晓慧. (4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-氧基)-5-磺基苯甲酸钠的合成及鞣制性能[J]. 精细石油化工,2021,38(6):9-13. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2021.06.003.

[2] 李惠萍,蒋登高,张建华,等. 光稳定剂中间体2-氯-4,6-二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶氧基)-1,3,5-三嗪的制备[J]. 郑州大学学报（工学版）,2002,23(2):20-22. DOI:10.3969/j.issn.1671-6833.2002.02.006.

[3] 安徽兴东化工有限公司. 一种制备2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的方法:CN201510172620.8[P]. 2016-11-23.

[4] 安徽兴东化工有限公司. 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法:CN201510297551.3[P]. 2015-09-16.

[5] 苏州永拓医药科技有限公司. 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法:CN200910181985.1[P]. 2010-01-13.

2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪作为一种重要的中间体，具有广泛的应用价值。本文将探讨2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪在化学合成等领域的具体应用。

简述：2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，英文名称：2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine，CAS：3140-73-6，分子式：C5H6ClN3O2，外观与性状：白色至近乎于白色结晶粉末。需存放在阴凉干燥的地方，使用完毕后要将容器密封好，容器要保持严密封闭。

应用：

1. 合成来氟米特

来氟米特(Leflunomide)，化学名为5-甲基 N-［4-(三氟甲基)苯基］-4-异唑甲酰胺(5 Methyl-N-［4-(trifluoromethyl)phenyl］-4-isoxazole carboxamide)，是德国Hoechest Marion Roussel公司开发的抗风湿药物(DMARDs)，1998年首次经 FDA批准在美国上市，商品名Arava，临床用于治疗类风湿关节炎、患者关节疼痛和肿胀，以及关节延迟性损伤等。

2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉反应得到氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉，其与5-甲基异唑-4-甲酸反应制备2-(5-甲基异唑-4-甲酰氧基)-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，所得化合物与4-三氟甲基苯胺反应合成来氟米特，总收率约72%(以5-甲基异唑-4-甲酸计)。合成路线如下：

2. 合成多沙唑嗪、特拉唑嗪及哌唑嗪

用4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与无水哌嗪反应制得4-氨基-2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(2)。另用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(3)和4-甲基吗啉(4)反应后加入相应的羧酸，制得的中间体7再与2反应分别制得多沙 唑嗪(1a)、特拉唑嗪(1b)和哌唑嗪(1c)，总收率分别为82.3％、88.0％和86.4％(以3计)。合成路线如下：

3. 合成环丙氨嗪

环丙氨嗪是一种国内外需求量很大的三嗪类杀虫剂，属于1，3，5-三嗪类昆虫生长调节剂；其关键中间体环丙胺是三元环脂肪胺，是重要的医药中间体，广泛用于农药、医药等领域。以γ-丁内酯、氯化亚砜、甲醇钠、液氨、次氯酸钠为原料，经过氯化、酯化、环合、胺化、霍夫曼重排等反应合成了环丙胺，以三聚氯氰和氨水缩合反应制备2-氯-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪。然后以环丙胺和2-氯-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪为原料可合成目标产物环丙氨嗪，最佳工艺条件为：反应时间5h、氢氧化钠与2-氯-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪的摩尔比为1.05∶1、纯化水与2-氯-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪质量比6∶l、反应温度100℃，在该条件下进行了放大试验，得到环丙氨嗪粗品的收率达96.16%、纯度≥97.5%。

4. 合成4-取代喹唑啉-7-甲酰胺以及6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物

张红英等人以2,6-二氨基-4-氧嘧啶(15)为原料与4-氯乙酰乙酸乙酯(16)合环得到化合物2-(2-氨基-4-氧-3,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)乙酸乙酯(17)。化合物17经NaOH溶液(1 mol/L)水解、HCl溶液(3 mol/L)酸化得到中间体2-(2-氨基-4-氧-3,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)乙酸(18)。中间体18经缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)活化后与不同的氨基酸甲酯缩合得到中间体19a-e，随后将其水解酸化得到中间体20a-e。中间体20a-e经N-甲基吗啉(NMM)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)活化，与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合得到中间体21a-e。中间体21a-e水解酸化得到目标化合物。

参考文献：

[1] 陈林,杨晴来,王宏飞,等. 多沙唑嗪、特拉唑嗪及哌唑嗪的高效合成[J]. 中国医药工业杂志,2013,44(2):128-130.

[2] 杨同江,王全亮,单衍强,等. 活性酯法合成来氟米特[J]. 化学试剂,2011,33(10):948-950. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2011.10.025.

[3] 张华刚. 三嗪类杀虫剂环丙氨嗪及其关键中间体的制备研究[D]. 河南:郑州大学,2019.

[4] 张红英. 4-取代喹唑啉-7-甲酰胺以及6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的设计、合成及生物活性研究[D]. 河北:河北医科大学,2017.

2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪被广泛应用于合成肽键过程中，具有高效率和高收率的优点，同时能够保持反应物的旋光性，被认为是一种稳定且活性的肽偶合试剂。此外，它还可用于合成复杂天然产物中的酰胺键。

目前，制备2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的方法主要有两种。一种是使用三聚氯氰、碳酸钠、甲醇和水合成，需要加热回流，但副产物含量较高；另一种是使用三聚氯氰、甲醇钠和甲苯合成，但存在副产物含量高、甲苯毒性大等缺点，不适合工业化生产。

本发明的内容

本发明提供了一种简单操作且高收率的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪制备方法。

具体步骤如下：

1. 制备2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪粗品：将N,N-二甲基甲酰胺和三聚氯氰加入反应釜中，加入甲醇钠固体后反应，经过冷却、加水、过滤、洗涤、烘干得到粗品。
2. 纯化粗品：将粗品溶解于庚烷中重结晶，经过过滤、蒸馏回收庚烷得到纯净的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。

三聚氯氰和甲醇钠的摩尔比为1:2-2.5。

本发明的优势

通过控制反应温度，产品制备收率高达91%；反应过程无水参与，避免了三聚氯氰生成三聚氰酸；后处理简单，庚烷重结晶提高产品纯度达到99.5%。

2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的合成及应用

2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪是一种具有良好热稳定性、光活性和生物活性的化合物，常用于有机农药及医药合成的中间体。此外，它还可以用于纳米材料、染整材料和多孔材料等领域的材料改性。

合成方法

图1 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的合成路线

方法一：将碳酸氢钠和甲醇放入四颈烧瓶中，在低温下加入氰尿酰氯，然后在适当温度下反应一段时间。通过蒸馏和提取得到目标产物。

方法二：将NaHCO3和甲醇混合物反应，经过萃取、洗涤和干燥处理后，通过重结晶得到产物。

应用领域

2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在有机合成、工业催化及化学储能等方面有广泛应用。它可以用于催化氧化反应，合成醇、酸、醛和过氧类化合物。此外，它还可以用于合成具有抗癌和抗病毒作用的化合物以及电化学电子传导剂。

参考文献

[1]刘小红,林休休,徐冬梅,张可达.2-氯-4,6-二(2-萘氧基)-1,3,5-三嗪的合成及性能[J].化学研究与应用,2007(03):273-277.

[2]Veloso, Anthony J.; et al. sym-Triazines for Directed Multitarget Modulation of Cholinesterases and Amyloid-β in Alzheimer's Disease. ACS Chemical Neuroscience (2013), 4(2), 339-349.