3-氯-4-氟苯胺的合成方法有多种，其中一种主要方法是使用3-氯-4-氟硝基苯通过还原反应制备。在电解质溶液存在的情况下，使用金属铁作为还原剂将NO2还原为NH2。反应的步骤包括向反应器中加入3-氯-4-氟硝基苯、还原铁粉、乙醇和水，加热至60℃，开动搅拌后再向其中加入盐酸，使温度保持在80～90℃，反应完全后将反应液冷却，采用有机溶剂萃取，干燥、过滤后脱去溶剂，最后蒸馏得到3-氯-4-氟苯胺白色晶体。尽管这种反应的工艺较成熟，但会产生大量酸雾和含苯环胺的铁泥，导致严重的污染。
根据CN104292113A的专利，还提供了一种制备3-氯-4-氟苯胺的方法。该方法包括以下步骤：取3-氯-4-氟硝基苯和1%Pt/C催化剂，在50～100℃下，在0.1～5MPa的氢气氛围中反应1～10小时即可。
在进行反应之前，需要依次用惰性气体和氢气进行气体置换，最终使氢气保压在0.1～5MPa。惰性气体可以使用氮气、氦气等。
反应结束后，可以趁热过滤得到粗品，然后进行粗品蒸馏或精馏即可得到纯品。精馏的具体步骤是：在常压下将粗品温度升高至100℃，蒸馏出前组分；然后逐渐开启真空，伴随着升温收集馏分并进行检测，收集馏分中3-氯-4-氟苯胺的含量应大于99.5%，以确保得到纯品。
在反应中，3-氯-4-氟硝基苯与1%Pt/C催化剂的质量比为（200～400）:1。其中，1%Pt/C催化剂是市售商品。
这种方法的优点是以3-氯-4-氟硝基苯为原料，采用1%Pt/C催化剂进行加氢反应制备3-氯-4-氟苯胺，反应转化率、收率及选择性高，不需要使用任何有机溶剂，工艺简单合理，适合大规模工业化生产。采用这种方法制备的3-氯-4-氟苯胺纯度可达99.5%以上，收率可达94%以上。
3-氯-4-氟苯胺是一种具有较高生理活性和分子稳定性的化合物。它在生物体内的吸收和传递速度较快，因此在新医药品种中应用越来越广泛。
图1 3-氯-4-氟苯胺的合成路线
有两种方法可以合成3-氯-4-氟苯胺。方法一是使用50毫克Fe2O3/NGr@C-catalyst作为催化剂，在一定条件下进行反应。方法二是将Fe（BF4）2?6H2O和P（CH2CH2PPh2）3溶解在无水乙醇中，然后加入其他试剂进行反应。两种方法都可以得到高纯度的3-氯-4-氟苯胺。
[1]刘福萍. 3-氯-4-氟苯胺的合成研究[D].南京理工大学,2004.
[2]Jagadeesh, Rajenahally V.; et al. Nitrogen-Doped Graphene-Activated Iron-Oxide-Based Nanocatalysts for Selective Transfer Hydrogenation of Nitroarenes. ACS Catalysis (2015), 5(3), 1526-1529
3-氯-4-氟苯胺是合成多种新型、高效、广谱系列抗菌药物如氟哌酸、氟嗪酸、环丙氟哌酸、氟氯哌酸等喹诺酮类及其衍生物类药物的重要中间体，是第三代喹诺酮类药物的基础产品，也是杀菌剂、含氟农药除草剂如3-氯-4-氟苯氧乙酸等的基础原料，市场用途非常广阔。
目前国内生产3-氯-4-氟苯胺的方法具有生产工艺流程长、产品收率低、生产成本高等缺点，满足不了市场需求。因此，开发一种生产3-氯-4-氟苯胺的方法的新技术，是目前亟需解决的问题。
本发明的目的在于提供一种生产3-氯-4-氟苯胺的方法及装置，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种生产3-氯-4-氟苯胺的方法，包括以下步骤：
步骤1）中，所述反应的温度为140-150℃，压力为0-0.05MPa。
步骤2）中，所述副产物氯化钾无需离心工序，直接通过水洗生成氯化钾溶液并作为生产碳酸钾的原料使用。
步骤3）中，所述氢化釜的反应温度为65-75℃，一次投料量3m3；所述氢化反应的反应过程中通过过滤器分离1%Pt/C回收并重复使用。
一种用于上述生产3-氯-4-氟苯胺的方法的装置，包括氟化釜、水洗釜和氢化釜；其中，所述氟化釜连接水洗釜，水洗釜连接粗品槽，粗品槽通过物料泵连接氢化釜，氢化釜连接过滤器，氟化釜上部安装用于物料回收的冷凝器。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用新型的相转移催化剂和1%Pt/C催化剂，氟化和氢化反应条件温和，整个工艺流程短、操作简单，自控水平高，产品收率高；同时，反应物中无需添加溶剂，不仅节省了溶剂精馏装置，还提高了氢化釜的利用率，降低了生产成本，适于广泛推广应用。
本文旨在介绍4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇的合成方法，以帮助科研人员和药学工作者更好地理解和应用该药物中间体。
背景：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇是合成吉非替尼的重要中间体。
吉非替尼(商品名: 易瑞沙, IressaT M), 由阿斯利康公司研制的第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 其化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗琳基丙氧基)喹唑啉, 2002年7月首次在日本上市。主要用于非小细胞肺癌的治疗。
合成：
1. 方法一：
以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、选择性脱甲基、还原、 关环、氯代、与3-氯-4-氟苯胺反应得到活性中间体4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇。该合成方法虽然起始原料简单，但在选择性脱甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，容易在之后的反应过程中产生副反应，且总产率低。
2. 方法二：
以6,7-二甲氧基喹唑啉酮为起始原料，经选择性脱甲基，乙酸酐保护，卤代，与3-氯-4-氟苯胺反应，去保护得到活性中间体4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇。该合成方法虽然反应路线短，但起始原料较复杂，不容 易得到，产率低，不适合工业化生产。
3. 方法三：
以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经关环，选择性脱甲基，醋酸酐保护，氯代，与3-氯-4-氟苯胺取代，去保护得到关键中间体4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇。该合成路线原料简单易得，反应路线短。具体步骤如下：
（1）6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮的合成
向装有温度计、冷凝管的250 m L的四口瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲 酸40 g（0.20 mol）、60 mL DMSO，机械搅拌至固体溶解后加入醋酸甲脒30 g（0.30 mol），继续搅拌使溶液温度升至160 ℃反应6 h，冷却至室温。将反应液倒入200 mL冰水中有谈黄色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤。50 ℃下干燥后得到淡黄 色固体48 g，产率90％。
（2）6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成
向装有温度计、冷凝管的250 mL的四口瓶中加入6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮45 g（0.22 mol）、L-甲硫氨酸40 g（0.26 mol）、120 mL DMSO，机械搅拌至固体溶解后缓慢滴加甲烷磺酸40 mL，滴加完毕后升温至135 ℃反应5 h，冷却至室温。将反应液倒入250 mL冰水中，用20％的氢氧化钠溶液调节PH值为弱酸性，有大量白色固体析出。抽滤，冰水洗涤滤饼3次。50 ℃下干燥后得到白色固体21 g，产率50％。
（3）6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成
向装有温度计、冷凝管的250 mL的四口瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮20 g（0.11 mol）、120 mL氯仿、15 mL乙酸酐、35 mL吡啶，机械搅拌并加热回流反应5 h。减压蒸除过量的吡啶和乙酸酐。将剩余的反应液倒入200 mL冰水中，有大量白色固体析出。抽滤，冰水洗涤滤饼3次。50 ℃下干燥后得到白色固体23 g，产率85％。
（4）6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的合成
向装有温度计、冷凝管的500 mL的四口瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H- 喹唑啉-4-酮20 g（0.085 mol）、120 mL氯化亚砜、7 mL DMF，加热回流6 h。减压蒸除过量的氯化亚砜得到黄色固体，抽滤，滤饼用150 m L甲苯洗涤。产物直接用于下一步。
向装有温度计、冷凝管的500 mL的四口瓶中加入上一步得到的产物、3-氯-4- 氟苯胺20 g（0.14 mol）、100 mL乙腈机械搅拌并加热回流反应3 h。减压蒸除过量的乙腈，将剩余的反应液倒入100 mL碳酸氢钠水溶液中，有大量白色固体析出。抽滤，冰水洗涤滤饼3次。50 ℃下干燥后得到白色固体25 g，产率85％。
（5）4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇的合成。
向装有温度计、冷凝管的250 mL的四口瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉20 g（0.055 mol）、100 mL甲醇、100 mL水、氢氧化钠7g（0.17 mol），加热回流反应4 h，减压蒸除过量甲醇，用稀盐酸调节溶液PH值为弱酸性，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼水洗3次。得到的粗产物用乙酸乙酯重结晶，50 ℃下干燥后得到白色固体18 g，产率95％。
参考文献：
[1]沈明辉,陈仕杰,王雪微等. 6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究 [J]. 有机化学, 2015, 35 (08): 1765-1772.
[2]沈明辉. 6-位修饰的吉非替尼衍生物的合成与活性研究[D]. 黑龙江大学, 2015.
本文旨在探讨利用4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇合成6-位修饰的吉非替尼衍生物的方法，有望为相关领域的发展提供新的启发。
背景：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇，英文名称：O-Desmorpholinopropyl Gefitinib，CAS：184475-71-6，分子式：C15H11ClFN3O2，外观与性状：黄褐色固体。4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇是吉非替尼中间体。
吉非替尼（Gefitinib），化学名：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，CAS： [184475-35-2]，是由英国阿斯利康制药公司研发的一种新型抗肿瘤药，是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。
应用：
沈明辉等人以4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇为原料，经过6-位羟基成醚、成酯反应合成了共计23个吉非替尼衍生物。并采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法对所得目标化合物进行了细胞毒活性测试，结果发现部分化合物具有一定的抑制活性，其中化合物7b，7c，7d，8a，8m抑制人非小细胞肺癌细胞(A549)增殖活性和化合物7c，8m抑制人肝癌细胞(Hep G-2)增殖活性与吉非替尼相当。具体步骤如下：
（1）吉非替尼衍生物7a～7d的合成
向100 mL三口瓶中，依次加入4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6醇(0.5 g，1.56 mmol)，取代对甲苯磺酸酯(3.9 mmol)，N,N-二甲基甲酰胺20 mL，无水K2CO3 (1.07 g，7.8 mmol)，少量KI. 搅拌并加热至 75 ℃反应3 h，TLC跟踪至反应完成，冷却至室温，倒入100g冰水中，搅拌有固体析出，抽滤得到固体粗品，[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝3～5∶1]重结晶得到化合物7a～7d。
（2）吉非替尼衍生物8a～8o的合成
向100 mL的三口瓶中，依次加入二氯甲烷20 mL，胺(1.87 mmol)，三乙胺0.31 g (2.99 mmol)，降温至0 ℃，保持此温度缓慢滴加氯乙酰氯0.25 g (2.24 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。滴毕升至室温反应5～6 h，TLC跟踪，原料点消失，停止反应，倒入20 mL水中，分出有机相，水洗2次(10 mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂得固体残余物，干燥后直接用于下一步反应。
将上一步所得固体残余物加入100 mL的三口瓶中，依次加入4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6醇0.5 g (1.56 mmol)，N,N-二甲基甲酰胺20 mL，无水K2CO3 0.52 g (3.74 mmol)，KI催化量。在80 ℃反应6 h，TLC跟踪，原料点消失，停止反应降至室温，倒入水中，有固体析出，过滤，固体粗产物经[V(甲醇)∶V(乙酸乙酯)＝ 5～8∶1)重结晶得化合物8a～8o.
（3）吉非替尼衍生物9a～9d的合成
向100 mL三颈瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺 DMF 20 mL，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6醇 0.7 g (2.2 mmol)，氮乙酰化氨基酸或二肽(4.4 mmol)。降温至0 ℃，依次加入TBTU 1.4 g (4.4 mmol)，N-甲基吗啉0.45 g (4.4 mmol)。搅拌保持0 ℃反应0.5 h后恢复至室温搅拌8～10 h，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将反应液倒入水中有固体析出，抽滤，得固体粗产物通过柱层析[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶5～8]分离得到化合物9a～9d。
参考文献：
[1]刘筱琴,曾祥燕,刘碧林等. 吉非替尼的合成工艺研究进展 [J]. 化工管理, 2018, (24): 194-195.
[2]沈明辉,陈仕杰,王雪微等. 6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究 [J]. 有机化学, 2015, 35 (08): 1765-1772.
[3]沈明辉. 6-位修饰的吉非替尼衍生物的合成与活性研究[D]. 黑龙江大学, 2015.
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