在化学合成中，Fmoc-L-缬氨酸是一种重要的氨基酸衍生物。它可以通过L-缬氨酸与氯甲酸-9-芴基甲酯反应得到，而碱可以选择碳酸钠或碳酸氢钠。

制备方法

方法一

首先，取一个500mL的反应瓶，并分别加入手性氨基酸L-缬氨酸(4.5g, 38.8mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)。将反应瓶放入冰浴中，进行机械搅拌。然后，在滴液漏斗中缓慢滴入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g, 38.8mmol)和二氧六环(100mL)，使其逐渐滴入反应瓶中。待反应恢复至室温并搅拌过夜后，加入100mL水，用50mL乙醚进行三次萃取。将水相放入冰浴中冷却，并加入1M稀HCl使其pH值为1。然后，用50mL乙酸乙酯进行三次萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到中间体Fmoc-L-缬氨酸(12.6g, 96％)。该产物为白色固体。通过1H NMR(400MHz, CDCl3)进行验证，化合物的化学位移为δ7.77(d, J＝7.2Hz, 2H), 7.60(d, J＝6.0Hz, 2H), 7.36(dt, J＝34.8, 7.2Hz, 4H), 5.28(d, J＝8.8Hz, 1H), 4.42(d, J＝6.8Hz, 2H), 4.36-4.33(m, 1H), 4.24(t, J＝6.8Hz, 1H), 2.27-2.21(m, 1H), 1.01(d, J＝6.4Hz, 2H), 0.95(d, J＝6.8Hz, 2H)。

方法二

将L-缬氨酸(200mg，1.71mmol)溶解在二恶烷(2mL)和H2O(2mL)中，加入NaHCO3(290mg，3.42mmol，2当量)并将混合物冷却至0℃。然后加入FmocCl (490 mg, 1.89 mmol, 1.1 eq.)并将反应在0摄氏度下搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。通过加入1M HCl(水溶液)将反应酸化并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机相用MgSO 4 干燥，过滤并真空除去溶剂。然后通过硅胶色谱法使用石油醚中的50至100%乙酸乙酯的逐步梯度纯化粗产物，得到呈白色固体状的产物(2.4, 382 mg, 1.13 mmol, 66%)。Rf = 0.41（二氧化硅，1:1 石油醚：乙酸乙酯，可视化 UV/PMA）。

应用领域

Fmoc-L-缬氨酸可以用于制备一种具有特定结构的化合物，该化合物能够显著抑制肿瘤细胞对抗肿瘤药物的多药耐药性，从而增强抗肿瘤药物对肿瘤的治疗效果。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201611080343.9 一种手性噁唑啉类NNP型配体及其合成方法和应用

[2] [中国发明] CN201911227614.2 一种多取代1,3-二烯支撑的环化合物及其用途

基本信息

Fmoc-L-缬氨酸，英文名：Fmoc-Val-OH，CAS号：68858-20-8，分子量：339.385，密度：1.2±0.1 g/cm3，沸点：551.8±33.0 °C at 760 mmHg，分子式：C20H21NO4，熔点：143-147°C，闪点：287.5±25.4°C，蒸汽压：0.0±1.6 mmHg at 25°C，白色至灰白色结晶粉末，存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。储存的地方必须远离氧化剂.

制备方法

取500mL的反应瓶，分别向反应瓶中加入L-缬氨酸(4.5g，38.8mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)，将反应瓶置于冰浴中，机械搅拌，向滴液漏斗中加入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g，38.8mmol)和二氧六环(100mL)，缓慢滴入反应瓶，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完成后加水100mL，用50mL乙醚萃取三次，取水相放入冰浴中冷却，加1M稀HCl至PH为1。水溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次。油相合并后用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到Fmoc-L-缬氨酸为白色固体(12.6g，96％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H)，7.60(d,J＝6.0Hz,2H)，7.36(dt,J＝34.8,7.2Hz,4H)，5.28(d,J＝8.8Hz,1H)，4.42(d,J＝6.8Hz,2H)，4.36-4.33(m,1H)，4.24(t,J＝6.8Hz,1H)，2.27-2.21(m,1H)，1.01(d,J＝6.4Hz,2H)，0.95(d,J＝6.8Hz,2H)^[1].

应用

1、专利CN201611080343.9介绍了一种手性噁唑啉类NNP型配体合成，中间体S-4a环化得到相应的中间体S-6a步骤中，氩气保护下将Fmoc-L-缬氨酸（4.0g，12mmol）、三苯基膦（9.3g，36mmol)、D-苯甘氨醇（1.6g，12mmol）和无水二氯甲烷（60mL），冰浴搅拌直至完全溶解，再加入二异丙基乙胺（6.2mL，36mmol），取四氯化碳（6.0mL，60mmol）和无水二氯甲烷（60mL）至滴液漏斗中，逐滴缓慢加入反应瓶中，3h滴加完成，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，加入乙酸乙酯，静置1h。过滤除去白色固体，溶液减压旋干。用乙酸乙酯：石油醚=1：5过柱得到白色固体中间体S-6a（1.6g，30%）^[1].

2、专利CN201910886419.4开发了一种低成本、高性能且在凝胶污染物时不需要辅助溶剂或手段的凝胶因子的制备方法，其中步骤一，250mL圆底烧瓶中加入Fmoc-L-缬氨酸(3.39g，10mmol)，BOP 4.86g(11mmol)，然后向其中加入溶剂二氯甲烷80mL，DMF 20mL。然后加入正十二胺(2.38mL，10mmol)。然后加入DIEA 3.9mL(22mmol)，室温搅拌，用TLC监测实验进程。反应结束后，除去溶剂，并将残余物溶解于100mL甲醇中，然后滴加到2L快速搅拌的水中，期间有大量固体析出，过滤，冰乙腈洗涤，得到的固体中间体F-Val-C12直接用于下一步^[2].

参考文献

[1]上海师范大学. 一种手性噁唑啉类NNP型配体及其合成方法和应用:CN201611080343.9[P]. 2019-09-24.

[2]湖南科技学院. 双酰胺基有机凝胶因子及其制备方法:CN201910886419.4[P]. 2019-12-13.

背景及概述^[1]

Fmoc-L-缬氨酸是一种氨基酸衍生物，可以通过L-缬氨酸与氯甲酸-9-芴基甲酯反应制备得到。有研究表明，Fmoc-L-缬氨酸可用于合成伐昔洛韦。

制备^[1][3]

报道一、

取500mL的反应瓶，分别向反应瓶中加入手性氨基酸S-3a(4.5g,38.8mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)，将反应瓶置于冰浴中，机械搅拌，向滴液漏斗中加入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g,38.8mmol)和二氧六环(100mL)，缓慢滴入反应瓶，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完成后加水100mL，用50mL乙醚萃取三次，取水相放入冰浴中冷却，加1M稀HCl至PH为1。水溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次。油相合并后用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到中间体S-4a，即Fmoc-L-缬氨酸(12.6g,96％)。白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.36(dt,J＝34.8,7.2Hz,4H),5.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.42(d,J＝6.8Hz,2H),4.36-4.33(m,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),2.27-2.21(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,2H).

报道二、

将L-缬氨酸为0.94克(0.008摩尔)固体溶于10％碳酸钠溶液中，搅拌使L-缬氨酸固体充分溶解，在20～30℃，滴加溶于甲苯(2～205毫升)地 9-芴甲氧羰基氯(2.10克，0.008摩尔)溶液，滴加30～60分钟，滴加 结束，在20～30℃搅拌1～8小时，加30～200毫升水稀释，用乙酸正丁 酯(80毫升)萃取除去过量的9-芴甲氧羰基氯，所得水相用浓盐酸酸 化至PH＝0.5～3.5，然后用乙酸正丁酯(80毫升)萃取，所得油相用水 洗涤除去盐酸，油相浓缩除去乙酸正丁酯溶剂，白色结晶析出，过滤，干 燥得产物Fmoc-L-缬氨酸2.36克，得率为86.9％，熔点：143～144℃。

应用^[2]

CN200710092592.4报道了被保护的伐昔洛韦，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制备方法。本发明还涉及一种制备伐昔洛韦的方法，所述方法包括以下步骤：用偶联剂使FMOC-L-缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联，形成被保护的伐昔洛韦，然后使被保护的伐昔洛韦脱保护，形成伐昔洛韦或其药学上可接受的盐。本发明还涉及盐酸伐昔洛韦的制备及纯化。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201611080343.9 一种手性噁唑啉类NNP型配体及其合成方法和应用

[2] CN200710092592.4伐昔洛韦或其药学上可接受盐的制备

[3] [中国发明,中国发明授权] CN02150810.0 Nα-9-芴甲氧羰基-氨基酸的合成方法