如何用4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐来合成依法韦仑？

本文介绍了如何使用4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐来合成依法韦仑。

背景：4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐是生产依法韦仑的重要中间体，在工业上具有很大的应用空间和潜力。依法韦仑是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，是治疗艾滋病最有效的方法——“鸡尾酒疗法”中最主要的药物之一，具有毒副作用小、治疗效果好的优点。

应用：合成依法韦仑。

盐酸盐32 在碱性条件下脱水脱盐得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺6，经PMB保 护后在手性配体诱导下发生不对称加成生成中间体19，再脱去保护基得到化合物22，最后闭环得到依非韦伦，总收率为63%。具体步骤如下：

（1）N-(4-甲氧苄基)-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺17的合成

在干燥的500 mL单口烧瓶中加入32 g(115 mmol) 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐及180 mL乙酸乙酯，取4.6 g(115 mmol)氢氧化钠溶于40 mL水后加入反应液，25 ℃下加 热20 min。分液，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，烘干，得24.7 g 黄色固体，收率为96.0%。

在干燥的250 mL两口烧瓶中加入22.4 g(100 mmol)化合物6、0.57 g(3 mmol)对甲苯磺酸及80 mL乙腈，70 ℃下磁力搅拌。取15.2 g(110 mmol)对甲氧基苯甲醇溶于30 mL乙腈，缓慢滴加，滴毕，继续反应2 h。降至室温后，加入120 mL水，磁力搅拌2 h，抽滤，乙腈：水=1:1（体积比）混合溶剂洗涤滤饼，烘干，得32.1 g黄色固体，收率为93.3%。

（2）(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇19的合成

在干燥的250 mL两口烧瓶中加入9 g(44 mmol)(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-丙醇配体、2.9 g(44 mmol)环丙乙炔及35 mL无水四氢呋喃，氮气保护，在 -10 ℃下缓慢滴加37.6 mL 2.5 mol/L的正丁基锂溶液，滴加30 min。滴毕，升温至0 ℃，继续反应30 min后降温至-60 ℃，取6.9 g(20 mmol)化合物17溶于15 mL 无水四氢呋喃，缓慢滴加30 min。滴毕，继续反应1 h。反应结束后，加入25 mL 1 mol/L柠檬酸淬灭，分液，柠檬酸洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸出大部分四氢呋喃，加入甲苯共蒸除去过量的环丙乙炔，得到深红色固体。正庚烷重结晶，烘干，得6.8 g淡黄色固体，收率为82.9%，ee值为99.7%。

（3）(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇22的合成

在干燥的100 mL两口烧瓶中加入2.05 g(5 mmol)化合物19及10 mL甲苯。 取1.25 g(5.5 mmol)DDQ溶于20 mL甲苯，在0 ℃下缓慢滴加10 min。滴毕， 升至室温，反应2 h。反应结束后，抽滤，甲苯洗涤得滤液，饱和NaHCO3洗、盐洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出大部分甲苯，加入甲醇带走甲苯，最后溶于30 mL甲醇。加入0.93 g(5 mmol)对甲苯磺酰肼，20 ℃下反应1.5 h，加入3 mL 2 mol/L氢氧化钾水溶液以及30 mL水，磁力搅拌1 h。抽滤，正庚烷重结晶，烘干，得1.25 g淡黄色固体，收率为86.2%。

（4）(S)-6-氯-4-(环丙乙炔基)-1,4-氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮1的合成

在干燥的100 mL两口烧瓶中加入1.45 g(5 mmol)化合物22、10 mL乙腈及 10 mL含0.59 g(7 mmol)碳酸氢钠的水溶液。取0.65 g(7 mmol)BTC溶于20 mL 乙腈，在0 ℃下缓慢滴加。滴毕，继续反应30 min，然后升温至20 ℃反应1 h。反应结束后，抽滤，烘干，得1.55 g白色固体，收率为98.2%，ee值为99.9%。

参考文献：

[1] 张方方. 依非韦伦中间体4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺的合成工艺研究[D]. 湖北:武汉工程大学,2020.

[2] 盛智超. 依非韦伦合成工艺研究[D]. 浙江:浙江工业大学,2017.