如何制备5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸并应用于磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂和ALK激酶抑制剂的制备?

5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸是一种有机中间体，可以通过S-甲基硫脲硫酸盐制备。根据文献报道，它可以用于制备磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂和ALK激酶抑制剂。

制备方法

将S-甲基硫脲硫酸盐（30.0 g）溶解在粘氯酸（18.3 g）和水（430 mL）的温热溶液中，然后冷却至18°C。在1.5小时内加入三乙胺（33.0克），同时进行机械搅拌。第二天向溶液中加入少许浓盐酸，过滤除去生成的焦油。将溶液进一步酸化至pH = 4，得到固体产物（8.5g，38％），5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸，产率（8.5g，38％）。熔点：167-169°C。

应用

磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂

据报道，5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸可用于制备具有特定结构的磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂。磷脂酰肌醇5-磷酸（PI5P）与肿瘤抑制因子ING2和致癌基因AKT的调控有关。磷脂酰肌醇5-磷酸4-激酶（PI5P4K）家族（α、β、γ同种型）促使PI5P转化为PI4,5P2。因此，这些酶代表细胞能够调控内源性PI5P水平的一种方式。已经发现PI5P4Kβ（PI5P4Kβ-/-）缺陷小鼠在骨骼肌中表现出增强的胰岛素敏感性和AKT的活化。

因此，对PIP5KII-β活性和/或表达的药理学调节在细胞分化、增殖和/或运动受损的病理性疾患（如癌症或炎症）以及代谢病症中可能成为适宜的治疗性干预点。

ALK激酶抑制剂

据报道，5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸可用于制备具有特定结构的新噻吩并嘧啶衍生物，该类化合物是一种ALK激酶抑制剂。ALK激酶（或间变性淋巴瘤激酶）是酪氨酸激酶受体，属于胰岛素受体亚家族。ALK主要在新生儿的脑中表达，这暗示了ALK在脑发展中的可能作用。

最初，ALK以构成性活化的致癌融合蛋白的形式在大细胞间变性淋巴瘤中被鉴定。已经具体证明突变的蛋白核磷酸蛋白（NMP）/ALK具有负责其致癌活性的活性酪氨酸激酶域。最近，在其他类型的人类癌症中也发现了类似形式的融合蛋白，如DLBCL弥散性大B细胞淋巴瘤、IMT炎性肌纤维成细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤以及非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC癌症是人类中常见且致命的。此外，已在神经成纤维细胞瘤中发现ALK基因扩增以及活性突变。在健康成人中，ALK表达较低且仅局限于神经元组织。因此，ALK是许多类型癌症中的治疗靶标。

参考文献

[1] Synthetic Communications, 32(1), 153-157; 2002

[2] [中国发明] CN201880089930.5 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的色烯并吡啶衍生物

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201710950612.0 新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途