丙醛酸的合成方法及应用？

概述^[1-2]

丙醛酸是一种合成乐伐替尼的重要原料，又称为3-氧代丙酸。

制备方法^[1]

丙醛酸的合成可以通过多种途径实现，这些途径可以从代谢前体或甘油开始。这些方法在本领域被广泛应用。

应用^[2]

丙醛酸主要用于合成乐伐替尼。乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗甲状腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤。该药物已获得FDA的批准，被认定为孤儿药，用于治疗甲状腺乳头状癌和放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

CN201811052548.5提供了一种低成本、简便易行的乐伐替尼合成方法。该方法包括两个中间体的合成，具体步骤如下：

中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成过程如下：

(a)将4-氰基-3-羟基苯胺与碳酸二甲酯在碱和相转移催化剂的作用下反应，合成4-氰基-3-甲氧基苯胺。

(b)将步骤a中合成得到的4-氰基-3-甲氧基苯胺与丙醛酸在醇溶液中加热回流，合成肟。

(c)在步骤b反应结束后加入多聚磷酸，发生关环反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮。

(d)将步骤c中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮与氯化亚砜进行氯代反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮。

(e)将步骤d中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮在酸性条件下水解，合成6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉。

中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成过程如下：

(f)将4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰反应，合成4-羟基-2-氯氰化苯胺。

(j)将步骤f中的反应物与环丙基溴发生里特反应，合成1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲。

(h)将步骤e合成得到的6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与步骤g合成得到的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在碱性条件下反应，合成乐伐替尼。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201480062789.1 由可再生资源生产化合物的高产路线

[2] [中国发明] CN201811052548.5 一种乐伐替尼的合成方法