阿加曲班是一种备受瞩目的药物，广泛应用于癌症治疗领域。本文将详细介绍阿加曲班的四种常见合成路线，揭示不同合成方法的优缺点、反应条件和等关键信息，帮助更好地理解和应用这一重要药物的合成过程。

简介：阿加曲班是一种新型直接抗凝血酶抑制剂，可直接与凝血酶催化活性位点可逆的结合，对凝血酶具有较强的选择性抑制作用。阿加曲班的抗凝作用不需要抗凝血酶III，通过抑制纤维蛋白的形成、血小板聚集、凝血因子V、VIII和XIII及蛋白酶 C的活性发挥作用。阿加曲班分子量较小，易于穿透血脑屏障，不但能通循环血液中的凝血酶结合，还作用于已与纤维蛋白结合的凝血酶发挥其抗凝作用。阿加曲班对凝血酶具有高度的亲和性，静脉持续给药后 1~3h 可达到稳定抗凝水平，半衰期 40~50min，停药后血液凝血系统立刻达到基线水平，停药1~2h，活化部分凝血活酶时间也可达到基线水平。治疗浓度时阿加曲班对相关的丝氨酸蛋白酶几乎无影响，且与APTT 或与活化凝血时间相关性良好，有可预测的剂量反应，临床便于监测，安全性较高。

合成：

1.合成路线一

合成路线简述为NG-硝基-N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸 和（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯在无水四氢呋喃、氯甲酸、异丙酯、三乙胺下，生成（2R，4R）-1-[NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯。然后在乙酸乙酯 和盐酸保护下，脱去叔丁氧基羰基，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯， 在三乙胺和氯仿条件下生成（2R，4R）-1-（NG——硝基——N2- （3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯， 产物在氢氧化钠、乙醇水溶液中，水解，最后在乙醇中用氢气和 Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保护，得到阿加曲班。

2. 合成路线二

在二氯甲烷溶剂中依次加入（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸。蒸出产物（2R，4R）-1-[NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯。在乙酸乙酯和盐酸保护下，脱去叔丁氧基羰基，然后与3-甲基-8-喹啉磺酰氯，在三乙胺和氯仿产生（2R，4R）-1-（NG——硝基——N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，产物在氢氧化钠，乙醇水溶液中，水解，最后在乙醇中用氢气和Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保护，得到阿加曲班。

3. 合成路线三

将4-甲基哌啶溶解于三乙胺中，二碳酸二叔丁酯溶解于二氯甲烷中，得到产物溶解于四甲基乙二胺，叔丁基锂、氯甲酸苄酯溶解于乙醚中，分离得到反式-N-叔丁氧基羰基-4-甲基-2- 哌啶酸苄酯。用盐酸和乙酸乙酯对此产物中的N基进行脱保护，然后在氯甲酸异丁基酯、三乙胺的条件下与NG-硝基-N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸反应生成相应的非对应异构体的混合物，然后通过色谱分离得到（2R，4R）-1-[NG-硝基——N2-（叔丁氧基羰基）-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶羧酸苄酯。然后在乙酸乙酯、盐酸中脱去保护基生成（2R，4R）-1-（NG-硝基-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸苄酯盐酸盐。上一步产物与3-甲基-8-喹啉磺酰氯在三乙胺和二氯甲烷的反应条件下生成（2R，4R）-1-（ NG-硝基--N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基- 2-哌啶羧酸苄酯,然后在Pd/C、AcOH/乙醇环境中催化氢化以脱去苄基、硝基和氢化还原反应即可生成阿曲加班。

4. 合成路线四

将NG-硝基-L-精氨酸溶解在氢氧化钠、碳酸氢钠和四氢呋喃混合溶液中，室温下与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生反应，将产物和（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯与四氢呋喃、三氯氧磷和三乙胺混合溶液中反应得到（2R，4R）-1-（NG-硝基- N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，接着在乙醇、氢氧化钠水溶液中，生成（2R，4R）-1-（NG-硝基--N2-（3-甲基-8-喹啉磺酰）-L-精氨酸）-4-甲基-2-哌啶 羧酸，最后在乙醇中用氢气和Pd/C，氢化还原，同时脱去硝基保护，即可得到阿加曲班。

结论：（1）合成路线1比较早的合成路线，此合成路线所用溶剂的毒性较大，原料复杂，使其难于工业化生产。（2）合成路线2是国内采用较新的合成路线，由L-精氨酸出发，操作简单、条件温和、收率高、产物质量好。但仍需要昂贵的手性（2R,4R）- 4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯，限制了其工业化应用。 （3）路线3所用溶剂能循环利用，原料廉价，分离纯化也较简便，比其他三个路线较好，具有很好的工业化应用前景。

参考文献：

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