化药工艺技术

如何控制ppm级别的杂质。。？

各位大侠好，兄弟最近在做一个仿制药，药典标准提高后最后一步的原料——烷基氯代物为基因毒性杂质需要控制在2.5ppm以下，现在工艺控制在2.5ppm左右，但是有点不放心，想着最好能控制到1ppm以下就好了。。。其中产物跟这个杂质都是N-烷基哌嗪盐酸盐，杂质为烷基氯，产物为氯被其他基团取代化合物，反应液HPLC检测，转化率>99.9%，游离态的杂质是油状物的，极性很小（PE：EA=5:1，Rf=0.4），游离态产物极性比较大（DCM：MeOH=10:1，Rf=0.3），试过的方法包括：石油醚打浆过夜、粗产品成盐前重结晶、成盐后重结晶及二次重结晶、成盐后中和二次成盐、成盐后换溶剂重结晶等方法，都能有一些效果，但是都不是很显著，显著想着用活性炭吸附游离态尝试一下，求教使用过活性炭的高手，这种吸附小极性的活性炭那种规格的比较好呢？其他还有什么方法能有效地控制这种ppm级别的杂质呢？还望不吝赐教啊显示全部

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忘穿秋水青春

25人参与回答

诚恳.

，化工研发 2019-01-22回答

控制策略问题，你找个风险很高，限度2.5，工艺实际也在2.5，一不留神就过去了。
在烷基化之后对中间体进行严格控制之后再投下一步反应。
我估计这位兄弟没仔细看我的帖子或者是我说的不够清楚，我现在的工艺是2.5，之所以求助大家是想控制到1ppm，这一步是最后一步，需要控制的杂质就是它的原料，不过总之还是感谢你的回复

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傲气

，工艺专业主任 2019-01-22回答

活性炭对于极性选择是很差的，基本做不到你想要的效果。还是把前面一步步从严控制好了，后面才放心，楼主这样想一步到位可能得不偿失。

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林甜

，给排水工程师 2019-01-22回答

具体建议想不出，但是思路就是你必须在成盐前就把它控制在2.5ppm以下，成盐后再去除一点就合格了！

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病态娇女

，工艺专业主任 2019-01-22回答

active carbon 肯定没用的，ppm级别的原料还放在最后一步，路线不太合理。能否用活性高的亲和试剂把氯代烷烃消耗掉？比如加入胺类或其他限量高的化合物。
本来这个杂质只是按照一般杂质考察的，不超过0.1%就行，今年药典更新才把它提到ppm级，路线确定再改就比较麻烦了。最开始就想用别的亲核性强的试剂消耗掉，但是浓度太低，根本不起作用。

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Amygrl

，设备工程师 2019-01-22回答

ppm的杂质是用什么方法定量的呢？

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君臣风流

，工艺技术员 2019-01-22回答

恭喜楼主，能不能分享一些经验，现在这个基因毒性物质是所有原料药制备人员最头痛的事情了，希望楼主在不泄密的情况下，给大家一个可以借鉴的思路，多谢了！

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种草莓的小仙

，高级研发工程师 2019-01-22回答

楼主能不能说说你把此杂质控制下来的大概思路？

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极简

，设备工程师 2019-01-22回答

烷基磺酸酯也是遗传毒性杂质，挺麻烦的
正解，而且一般做成甲磺酸酯或者对甲苯磺酸酯，必须还得用羟基的原料，貌似不便宜。。。

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ヤ薄荷夜ヤ

，销售 2019-01-22回答

既然烷基氯代物有基因毒性，可不可以不用这个烷基氯代物啊，换成别的原料，不清楚你的路线，只能是冒昧的建议了哈，如果可以的话，换成烷基磺酸酯，活性差不多

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冬眠好感眉眼

，工艺专业主任 2019-01-22回答

active carbon 肯定没用的，ppm级别的原料还放在最后一步，路线不太合理。能否用活性高的亲和试剂把氯代烷烃消耗掉？比如加入胺类或其他限量高的化合物。

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情话.情愿.

，设备工程师 2019-01-22回答

烷基磺酸酯也是遗传毒性杂质，挺麻烦的

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尽兴.

，销售 2019-01-22回答

楼主能不能说说你把此杂质控制下来的大概思路？

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宠溺

，设备维修 2019-01-22回答

趁早放弃这个想法，活性炭没用

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奶酪馅饼

，销售 2019-01-22回答

烷基磺酸酯也是遗传毒性杂质，挺麻烦的

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安逸稳定

，设备工程师 2019-01-22回答

用767针用活性炭热虑一下，再重结晶试一下。
找到活性炭试过了，效果确实不行。。

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小九九

，品质工程师 2019-01-22回答

我估计这位兄弟没仔细看我的帖子或者是我说的不够清楚，我现在的工艺是2.5，之所以求助大家是想控制到1ppm，这一步是最后一步，需要控制的杂质就是它的原料，不过总之还是感谢你的回复...
如果控制不到安全的限度，那只有换路线了，从头开始避免引入基因毒性杂质。你最后一步用的话，将来你还必须要收质量标准，这才麻烦呢。还要能体现你QbD的思想。

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