如何合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶？

本文旨在探讨合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。

背景：啶磺草胺是美国陶氏益农公司开发的磺酰胺类内吸传导型、选择性冬小麦田苗后除草剂，具有杀草谱广、除草活性高、药效作用快等优点，广泛应用于世界各地。2-羟基-4-三氟甲基吡啶是合成啶磺草胺的关键中间体。

合成：

1. 方法一：

以5,5-二乙氧基-3-三氟甲基戊烯酸乙酯为原料，加入氨试剂一步环化实现了一锅法合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶，该方法具有安全环保、反应条件温和、后处理方便、产品收率和纯度较高等优点，易于啶磺草胺的工业化生产，应用前景广阔。具体步骤如下：

在1L压力釜中加入5，5-二乙氧基-3-三氟甲基戊烯酸乙酯(142g，0.5mol)，加入甲醇426g，降温至10℃，通入液氨(17g，1mol)，然后关闭压力釜阀门，加热至100℃，保持压力0.1MPa，反应结束后，脱除90％的溶剂，加入142g水，过滤、烘干得73.8g 2-羟基-4-三氟甲基吡啶，收率90.6％，纯度99.2％。

2. 方法二：

S1、以乙烯基乙醚为起始原料，通过三氟乙酰化，得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；S2、将S1中得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮与氯乙腈环合，得2-羟基-4-三氟甲基吡啶。

3. 方法三：

以乙烯基正丁醚为起始原料合成4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮，然后将该化合物与三甲基膦酰基乙酸酯反应得到中间体5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体，中间体缩合成环得到化合物2-羟基-4-三氟甲基吡啶，具体步骤如下：

(1)4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮的合成

将70.1g乙烯基正丁醚(0.70mol)、55.40g吡啶(0.70mol)和100mL二氯甲烷加入到反应器中，搅拌降温到-10℃，然后开始滴加147.0g三氟乙酸酐(0.70mol)，滴加过程中控制反应温度在-10℃～0℃，滴加结束后升温到25℃反应2小时。

反应结束后，将反应液冷却到-10℃，过滤反应产生的固体，少量二氯甲烷洗涤，滤液用200mL水洗涤、分液，少量二氯甲烷萃取，合并后用无水硫酸钠干燥，随后减压回收溶剂得到138.0g淡黄色液体，收率95.2％。

(2)5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体的合成

在反应器中加入27.0g甲醇和23.7g三甲基膦酰基乙酸酯(0.13mol)，搅拌降温到-10℃，氮气保护下滴加25.2g甲醇钠/甲醇溶液(30％，0.14mol)，滴加过程中反应温度控制在-10℃～0℃，加完后搅拌5分钟，停止制冷，然后开始滴加反应(1)所得27.0g 4-丁氧基-1,1,1-三氟-3-烯-2-酮(0.13mol)，加完后升温至25℃，反应4h。

反应结束后，减压回收溶剂甲醇，随后加入200mL水溶解，300mL石油醚萃取、分液，无水硫酸钠干燥后减压回收石油醚，得到34.8g红色液体产物，收率94.0％。

(3)2?羟基?4?三氟甲基吡啶的合成

将反应(2)所得20.00g 5-丁氧基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)戊-2-烯酸甲酯及其异构体混合物(0.063mol)、22.00g醋酸铵(0.29mol)和20mL甲酰胺加入到反应器中，氮气保护下，升温到160℃反应8h。

反应结束后，降温到60℃，向反应体系加入20mL水和20mL饱和氯化钠溶液，搅拌一段时间后有固体析出，随后反应体系在-10℃冷却，过滤、真空干燥后得到8.45g淡黄色固体产物，收率74.0％。

[1]李立斌,李耀锋,张艳波,等. 2-羟基-3-氟-4-三氟甲基吡啶的合成工艺改进[J]. 山东化工,2022,51(5):11-13. DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2022.05.003.

[2] 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司,苏州大学. 一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法:CN202310198178.0[P]. 2023-07-14.

[3] 湖南阿斯迪康药业有限公司. 一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法:CN202211077430.4[P]. 2022-11-25.

[4] 常州沃腾化工科技有限公司. 一种2-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备方法:CN202211017938.5[P]. 2022-11-04.