如何合成3-氟-4-氯苯硼酸？

3-氟-4-氯苯硼酸是一种重要的合成中间体，在医药领域中具有广泛的用途。本文将讲述3-氟-4-氯苯硼酸的合成路线，以供参考。

背景：喹唑啉酮类药物是一类含氮杂环化合物，具有出色的医药活性，在杀菌、消炎、止痛、抗痉挛、抗糖尿病和抗癌等方面表现出良好的生物活性。作为一种新型的喹唑啉酮类药物，6-（4-氯-3-环丙甲氧基苯）-7-异丙基-2-甲基-喹唑啉-4-酮显示出显著的疼痛缓解效果，目前正处于新药开发阶段，对喹唑啉类药物的研发具有重要的指导意义。其中，3-氟-4-氯苯硼酸（Ⅰ）是其合成过程中的关键中间体。

合成：

以2-氯-5-溴苯胺（Ⅱ） 为原料，经浓盐酸/亚硝酸钠重氮化，氟硼酸氟化得 到2-氯-5-溴氟苯（Ⅲ），Ⅲ经与乙基溴化镁进行格式交换，然后与硼酸三甲酯作用，经盐酸水溶液水解制得Ⅰ。并与方法二格式试剂法和方法三丁基锂法进行对比。优化后，Ⅰ的收率达到85%（总收率约为60%），产品纯度99%，产率明显高于格式试剂法和丁基锂法。具体步骤如下：

1. 2-氯-5-溴氟苯的制备

取182克（0.88摩尔）的Ⅱ乙醇溶液（140毫升），滴加至含有盐酸（530毫升，36%）的溶液中并加热至回流反应1小时。然后降温至0摄氏度，在1小时内滴加含有65克（0.94摩尔）亚硝酸钠的水溶液（250毫升），并加入氟硼酸（500毫升，4.2摩尔），在室温下搅拌45分钟后进行过滤，得到氟硼酸盐260克，收率为96%。将氟硼酸盐蒸馏（84摄氏度，15毫米汞柱），得到Ⅲ的粗品。将此粗品溶解于甲基叔丁基醚（MTBE）（300毫升）中，依次用20%的氢氧化钠溶液（300毫升）、水（200毫升）洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，蒸馏（73摄氏度，9毫米汞柱），得到浅棕色油状物Ⅲ 129克，收率为70%，纯度为98%，沸点73摄氏度（100帕）。

2. 3-氟-4-氯苯硼酸的制备

（1）格氏交换法

氮气保护下，500 mL四口烧瓶中加入Ⅲ（20 g， 0.1 mol）和THF（100 mL），搅拌，降温至0～10 ℃，滴加乙基溴化镁的四氢呋喃溶液（57 mL），保持温度0～10 ℃，滴毕，保温搅拌30 min。将烧瓶置于乙醇浴中降温至-30 ℃，滴加硼酸三甲酯（13.9 g，0.13 mol），加完，升至室温反应12 h，加入3 mol/L 的稀盐酸（40 mL），室温反应1 h，浓缩THF，加乙酸乙酯200 mL萃取分液，有机相用食盐水（100  mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至剩约 1/3原体积时，加入石油醚300 mL，室温搅拌3 h， 过滤，用石油醚淋洗，干燥，即得产品14.2 g，HPLC 99%，产率85%。mp 206.4～ 207.5 ℃。

（2）格氏试剂法

氮气保护下，500 mL四口烧瓶中加入THF（50  mL），镁条（2.8 g，0.12 mol)，加碘粒数粒，引发后，滴加Ⅲ（20 g，0.1 mol）的THF（100 mL）溶液维持反应回流，滴加完毕，继续回流搅拌30 min，降温至-30 ℃，滴加硼酸三甲酯（13.9 g，0.13 mol），保温-30～-20 ℃，加完，升至室温反应12 h。加入3 mol/L的稀盐酸（40 mL），室温反应1 h，浓缩 THF，过滤，用石油醚淋洗，干燥，即得产品，产率20%。

（3）丁基锂法

氮气保护下，500 mL四口烧瓶中加入THF（150  mL），Ⅲ (20 g，0.1 mol），搅拌降温至-78 ℃，滴加正丁基锂（33 mL，1.6 mol/L），加毕后，自然升 温至室温搅拌12 h。加入3 mol/L的稀盐酸（40 mL），室温反应1 h，浓缩THF，过滤，用石油醚淋洗，干燥，即得产品，产率30%。

参考文献：

[1]王芬,周绿山,王坤等.3-氟-4-氯苯硼酸的合成工艺优化[J].当代化工,2016,45(05):905-907.DOI:10.13840/j.cnki.cn21-1457/tq.2016.05.009