4-甲氧基苯乙胺是一种重要的医药化工中间体，具有广泛的应用领域。本文将介绍如何合成这种化合物。

背景：芳香乙胺（ArCH2CH2NH2）是有机合成和医药工业中的重要中间体。化学研究者对其中羟基、烷氧基取代的苯乙胺的开发研究备受关注。近年来，国内外市场对这类产品的需求量较大，但现有工业生产存在原料昂贵、工艺操作要求高、收率低等缺点，因此工业化生产难度较大。

合成：

在碱性条件下，苯酚首先与硫酸二甲酯发生反应，然后采用高选择性的溴化剂（过溴吡啶氢溴酸盐）进行溴化，随后经过格氏反应、羟乙基化反应和酯化反应，最终通过Gabriel反应制备4-甲氧基苯乙胺，反应总收率为45.0%。具体步骤如下：

（1）甲氧基苯的合成

2000 mL的四口瓶中加入800 mL水和160 g NaOH（4.0 mol），搅拌溶解后，冰盐浴冷却下，加入2.0 mol 苯酚，再滴加252 g（2.0 mol）硫酸二甲酯，滴毕，控制温度为80℃，补加50 mL30%的NaOH溶液（0.5 mol）以及126 g（1.0 mol）硫酸二甲酯，搅拌反应3 h，促使反应完全。水蒸气蒸馏，馏出液用CCl4萃取，蒸去溶剂，得到无色的甲氧基苯液体，b.p.152~154℃，nD251.514 5，收率92.0%.

（2）4-甲氧基溴苯的合成

三口瓶中加入525 mL48%氢溴酸，冰水浴冷却，加入83 g（1.05 mol）吡啶，搅拌下滴加溴168 g（1.05 mol），滴毕，0℃保温搅拌4 h，得到橙红色溴化剂固体过溴吡啶氢溴酸盐，待用。三口烧瓶中加入1.0 mol甲氧基苯和300 mLCCl4，搅拌溶解后，加入溴化剂，搅拌反应14 h（控制温度为 10℃以下），静置分层，上层液体用CCl4萃取，与下层液体合并，依次用饱和NaHSO3溶液和水洗涤至中性。蒸出溶剂，减压蒸馏收集馏分，为无色液体，b.p.65~ 68℃/133 Pa，nD221.563 5，收率93.0%，含量96.2%.

（3）4-甲氧基苯乙醇的合成

1 L三口圆底烧瓶中，加入19.2 g（0.80 mol）Mg粉以及30 mL无水THF，控制反应温度为30℃，滴加 0.80 mol 4-甲氧基溴苯与360 mL无水THF的混合溶液，搅拌至Mg消失，冷却至10℃以下，待用。冰盐浴冷却下，往格氏试剂中通入干燥的环氧乙烷50 g（1.14 mol），控制温度为30℃，搅拌反应12 h. 反应完毕，滴加300 mL饱和NH4Cl溶液，倾出上层透明液体（THF层）。下层白色固体用稀HCl溶液溶解后，用CH2Cl2 萃取。分别蒸去溶剂，将两部分剩余液体合并，减压蒸馏收集沸点为116~120℃/133 Pa的馏分，为无色粘稠液体，收率78.2%。

（4）4-甲氧基苯乙胺的合成

酯化反应：冰盐浴冷却下，往1 L三口瓶中加入0.68 mol 4-甲氧基苯乙醇、130 g（0.68 mol）对甲苯磺酰氯和300 mL 干燥CH2Cl2 ，搅拌下滴加三乙胺69 g（0.68 mol），10℃ 搅拌反应16 h。抽滤，滤液依次用稀盐酸和水洗涤至中性。蒸出溶剂，得到4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯，为白色针状晶体，m.p.25~26℃，收率95.0%.

Gabriel反应制备4-甲氧基苯乙胺：250 mL的三口圆底烧瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾10 g（0.05 mol）和干燥的DMF 70 mL，升温至50~ 60℃，加入上述制备的4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙 酯16.8 g（0.05 mol），保温搅拌10 h，倒入水中，抽滤， 得到烷基化物。250 mL三口瓶中加入6.25 g（0.02 mol）烷基化物、100 mL甲醇和2.4 mL85%水合肼溶液（0.04 mol），加热回流1 h。冷却，加入36%盐酸100 mL，过滤，滤液用 CH2Cl2 萃取，水层用NaOH溶液调至强碱性后，用 CH2Cl2 萃取，无水Na2SO4 干燥，蒸出溶剂，减压收集沸点为104~106℃/1.07 kPa的4-甲氧基苯乙胺馏分，为无色液体，收率70.0%。

参考文献：

[1]黄红霞,林原斌.4-甲氧基苯乙胺的合成新方法[J].湖南科技大学学报(自然科学版),2009,24(01):98-101.