如何制备甲基(+)-四氮-BOC-1-氮卡马西平-2-哌嗪羧酸盐?

背景及概述^[1]

甲基(+)-四氮-BOC-1-氮卡马西平-2-哌嗪羧酸盐是一种医药中间体，可用哌嗪-2-羧酸作为起始物料，经过一系列反应步骤制备得到。

制备^[1]

步骤一、合成4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1)

在0℃的氮气氛下，将哌嗪-2-羧酸(5g，24.6mmol)悬浮在1,4-二噁烷:水(1:1，100mL)中，然后加入NaHCO₃(3.1g，36.9mmol)和Boc-酸酐(5.6mL，24.6mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。反应结束后，用水(50mL)稀释反应液，然后用Et₂O(2x100mL)萃取。将含水层用2N HCl溶液酸化，然后用正丁醇萃取。将有机层经过Na₂SO₄干燥和减压浓缩，得到化合物1(5g，88％)。

¹H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)：δ10.18(br s，1H)，4.08(br s，1H)，3.81-3.71(m，2H)，3.63(t，J＝6.5Hz，1H)，3.17-3.15(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，1.36(s，9H)，1.31-1.26(m，0.5H)，0.87-0.84(m，0.5H)。

LCMS(ESI)：m/z 229.0[(M+-1)]。

步骤二、合成1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2)：

将化合物1(5g，21.7mmol)溶解在EtOAc(70mL)中，然后加入饱和NaHCO₃溶液(70mL)和Cbz-Cl(3.7mL，26.1mmol)，并在0℃下搅拌16小时。反应结束后，用水(50mL)稀释反应液，然后用EtOAc(2x 50mL)萃取。将含水层用2N HCl溶液酸化，然后用EtOAc萃取。将有机层经过无水Na₂SO₄干燥，过滤和减压浓缩，得到粗制物质。通过柱色谱法纯化，用50％EtOAc:正己烷洗脱，得到化合物2(4g，50％)。

¹H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)：δ13.06(br s，1H)，7.37-7.30(m，5H)，5.12-5.05(m，2H)，4.57-4.53(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.83(brs，1H)，1.37(s，9H)。

LCMS(ESI)：m/z 363.1[M+-1]

步骤三、合成1-苄基4-(叔丁基)2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸酯(3)：

将化合物2(4g，10.9mmol)溶解在DMF(40mL)中，然后加入K₂CO₃(1.82g，13.2mmol)和MeI(1mL，16.5mmol)，并在0℃下搅拌16小时。反应结束后，用水(20mL)稀释反应液，然后用Et₂O(2x 50mL)萃取。将有机层经过Na₂SO₄干燥和减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物3(3.2g，77％)。

¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.31(m，5H)，5.21-5.11(m，2H)，4.78(s，0.5H)，4.66-4.50(m，1.5H)，4.02-3.88(m，2H)，3.68(s，3H)，3.24(br s，1H)，3.08(dd，J＝13.6，3.2Hz，1H)，2.83(br s，1H)，1.44(s，9H)。

LCMS(ESI)：m/z 279.3[(M++1)-Boc]

参考文献

[1] [中国发明] CN201780048070.6 螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途审中-公开发明