4-氯乙酰乙酸甲酯是一种重要的化学物质，常用于制造抗炎药物、抗心脑血管药物、抗血脂药物等。为了满足市场需求并降低药品价格，我们需要实现4-氯乙酰乙酸甲酯的规模化生产。那么，如何合成这种化合物呢？

合成方法

首先，将二氯甲烷降温至-20℃，然后加入双乙烯酮并再次降温至-27℃。接下来，通入氯气进行氯化加成反应，并保持反应温度保温30分钟，得到氯乙酰基乙酰氯二氯甲烷。其中，二氯甲烷与双乙烯酮的质量比为3:1，氯气与双乙烯酮的质量比为1:1，通入时间为12小时。

然后，在氯乙酰基乙酰氯二氯甲烷中滴加无水甲醇进行酯化加成反应，并保持反应温度保温30分钟，得到含有4-氯乙酰乙酸甲酯粗品的二氯甲烷。其中，无水甲醇与双乙烯酮的摩尔比为1.05:1，滴加时间为2小时。酯化加成反应中生成的氯化氢气体通过二级降膜吸收、一级水吸收和一级碱吸收处理，生成副产物占总量的31%盐酸。

接下来，将含有4-氯乙酰乙酸甲酯粗品的二氯甲烷进行升温蒸馏，从中蒸馏去除二氯甲烷和氯化氢，得到4-氯乙酰乙酸甲酯粗品。在该过程中，蒸出的混合气体经过除尘后，经过二级深冷冷凝回收二氯甲烷。经过净化的氯化氢气体通过二级降膜吸收、一级水吸收和一级碱吸收处理，生成副产物占总量的31%盐酸。

最后，将4-氯乙酰乙酸甲酯粗品进行精馏提纯，设定温度为65℃，真空度为50Pa，即可得到4-氯乙酰乙酸甲酯。

参考文献

1.江西迪赛诺制药有限公司,上海创诺医药集团有限公司. 一种制备4-氯乙酰乙酸甲酯的酯化方法:CN202011628271.3[P]. 2022-07-01.

2.宁夏恒钛科技有限公司. 一种4-氯乙酰乙酸甲酯的制备方法:CN202110534582.1[P]. 2021-08-13. 

乙酰乙酸甲酯，又称丁酮酸甲酯或3-oxobutanoic acid methyl ester，是一种无色透明液体，具有芳香味。它的沸点为171.7℃，闪点为-80℃，相对密度为1.0762，折射率为1.4184。乙酰乙酸甲酯可以与乙醇、乙醚混溶，微溶于水，在沸点温度下稍有分解。它与FeC13混合后呈深红色。

乙酰乙酸甲酯是一种重要的有机合成原料，可用作纤维素树脂的溶剂，并广泛应用于医药和农药的合成。制备乙酰乙酸甲酯的方法是将双乙烯酮与甲醇在浓硫酸催化下进行酯化反应，然后经过粗分馏和精馏得到成品。

乙酰乙酸甲酯的安全性较小，大鼠经口LD50为3.0g/kg。它具有中等程度的刺激性和麻醉性，因此在操作过程中需要加强设备密闭和操作场所的通风，并配戴防护装具。乙酰乙酸甲酯应贮存在阴凉通风处，注意防火，并按照易燃有毒化学品的规定进行贮运。

乙酰乙酸乙酯，又称丁酮酸乙酯或3-oxobutanoic acid ethyl ester，是一种无色液体，具有愉快的水果香气。它存在酮式和烯醇式两种异构体，沸点为181℃，熔点<-45℃，闪点为84.4℃，相对密度为1.0282。乙酰乙酸乙酯易溶于水，并与一般有机溶剂混溶。

乙酰乙酸乙酯可用于合成吡啶、吡咯、吡唑酮、嘧啶和嘌呤等杂环化合物。它在农药、香料、光化学品和聚合催化剂等领域也有重要应用，还可作为食品着香剂和溶剂使用，同时也是检测铊、氧化钙和氢氧化钙以及铜的试剂。

乙酰乙酸乙酯的制备方法有两种，一种是双乙烯酮与乙醇酯化法，另一种是乙酸乙酯自缩合法。

乙酰乙酸乙酯的安全性较小，大鼠经口LD50为3.98g/kg。它具有中等程度的刺激性和麻醉性，因此在生产装置设备中需要保证密闭和良好通风，并配备防护装具。乙酰乙酸乙酯应贮存在阴凉通风处，注意防火，并按照易燃有毒化学品的规定进行贮运。

关键词：乙酰乙酸甲酯、吡唑酮、嘌呤、氢氧化钙

乙酰乙酸甲酯，化学式为C5H8O3，是一种具有强烈臭味的化学成分。在许多加工企业中，为了防止其臭味的侵害，必须穿戴防护衣物和面罩。乙酰乙酸甲酯是一种无色液体，接触时应避免用手或口鼻触碰，以免造成危险。

乙酰乙酸甲酯在医药中间体、除草剂中间体等领域发挥着重要作用。经过加工处理后，其臭味会消失。此外，农药、燃料和高分子除草剂中也含有乙酰乙酸甲酯，可以促进农业产量增加，使农产品生长茂盛。乙酰乙酸甲酯的合成方法相对简单，通过双乙烯酮与甲醇在硫酸催化下反应得到粗品，经过精馏得到成品。

乙酰乙酸甲酯一般使用铝桶进行包装，具有较小的腐蚀性和较强的密封性，可以防止该成分挥发或溶解。乙酰乙酸甲酯的熔点为28℃，因此在常温下不会自然变化，存放时需要注意周围环境的干燥。

除了了解乙酰乙酸甲酯的应用领域之外，其他额外的知识可以通过访问官网或查询百科全书来获取。科学知识与文艺知识不同，需要循序渐进地学习，否则可能难以理解，适当时还需要进行一些参数的对比。

4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型抗艾滋病药物Dolutegravir。Dolutegravir是GSK公司于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病的整合酶抑制剂，商品名为Tivicay。Dolutegravir是GSK公司2013年上市的第4个新药，预计2020年销售额将达16.2亿美元。

与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦（raltegravir)、埃替格韦（slvitegravir)相比，Dolutegravir具有更高的安全性。4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为合成Dolutegravir的起始原料，其品质和价格对于进一步合成Dolutegravir具有重要影响。因此，对4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法进行研究具有一定意义。

制备方法

目前，有两种报道的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成路线：

方法一：使用4-氯乙酰乙酸甲酯和甲醇作为原料，在甲醇钠的作用下反应制得，反应条件需要在较高的温度下进行（70°C)，并且需要在90°C条件下减压蒸馏蒸出产品，操作较为复杂。

方法二：在反应釜中加入溶剂四氢呋喃并通入惰性气体，设置反应釜的釜内温度为15-25°C，于搅拌状态下加入工业氢化钠和金属碱性化合物，再加入溶剂四氢呋喃，于20°C以下滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25°C继续反应4-15h，TLC检测反应完毕，降低体系温度至6-10°C，加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节体系pH=5-7,静置分层，分液后上层浓缩旋干除去溶剂四氢呋喃，然后通过刮膜式分子蒸馏得到无色产品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中刮膜式分子蒸馏的参数设定为温度40-50°C、真空度25-35Pa，4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠和金属碱性化合物的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5，金属碱性化合物可以是甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、硼氢化钾或硼氢化钠。

乙酰乙酸甲酯是一种用途广泛的化学物质，可在农药、医药、染料、高分子稳定剂、溶剂、有机合成等多个领域中使用。它是许多杀菌剂、杀虫剂、除草剂和杀鼠剂等物质的中间体，也可用作纤维素醚酯混合溶剂的成分，因此在工业上需求量很大。

传统的乙酰乙酸甲酯生产方法是通过双乙烯酮和甲醇在浓硫酸催化下反应得到的。这种方法是间歇法生产，需要在酯化反应结束后进行冷却，然后进行精馏提纯。然而，这种方法存在一些缺点，如设备投资大、催化剂去除不彻底、原料转化率低、精馏收率低和产品含量低等。

为了解决这些问题，近年来研究人员通过以下几个方面对乙酰乙酸甲酯的制备工艺进行了改进。

改进催化剂

胺型离子液体催化剂

一种专利 CN103450017B 公开的方法使用胺型离子液体催化剂代替浓硫酸催化剂。具体步骤如下：

(1) 将甲醇与胺型离子液体催化剂充分溶解后加入酯化反应釜中，升温并滴加双乙烯酮；

(2) 滴加完毕后保温、冷却，生成乙酰乙酸甲酯粗品；

(3) 经过精馏后得到乙酰乙酸甲酯成品。

胺型离子液体催化剂可以选择硝酸正丁胺、醋酸正丁胺、硝酸乙胺、醋酸乙胺、硝酸丙胺或醋酸丙胺等。

该催化剂稳定性好、中性，无需去除，使产品的稳定性增加，提高了产品的精馏收率。

固体催化剂

一种专利 CN113045417B 公开的方法使用固体催化剂生产乙酰乙酸酯。具体步骤如下：

在酯化反应器中装置固体催化剂，通入无水醇到酯化反应器中，将固体催化剂进行浸润和脱水处理；控制双乙烯酮和无水醇的摩尔比，将双乙烯酮与无水醇通入装载固体催化剂的酯化反应器中进行酯化反应，得到初级粗酯产品；初级粗酯产品经过蒸馏得到次级粗酯产品和醇，分离出的醇返回储槽重新利用，次级粗酯产品经过精馏分离得到高纯乙酰乙酸酯成品。

固体催化剂可以选择分子筛、氧化铝、杂多酸或离子交换树脂等。催化剂表面提供Lewis酸性位和酸(H+)性位，能催化酯化反应。

该工艺采用液固相反应，固体催化剂无需分离，可连续使用。该绿色催化工艺降低了分离能耗和成本，双乙烯酮转化率接近100％，产品收率高，反应条件温和，工艺操作简单、易控制，安全环保，无三废排放。

连续反应

传统的乙酰乙酸甲酯生产方法是间歇法生产，酯化工段间歇式投放反应物料，反应结束后，要经过冷却，产品流出再进行下一工序。由于方法结构原因，存在着操作稳定性差、装置生产能力低、转化率低等问题，很难满足市场的需求。

一种专利 CN104292105A 公开的方法通过增加方法流程，将原有的单釜改为6个反应釜串联连续滴加反应，调节各个反应釜的温度，利用各个反应釜间的溢流来控制反应进度，实现连续生产，从而提高乙酰乙酸甲酯产率，增强了生产能力。