比阿培南是一种类似美罗培南的碳青霉烯类抗生素，用于治疗各种感染，包括呼吸道感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎和子宫附件结缔组织炎等。它属于第二代碳青霉烯类抗菌药物，具有广谱抗菌活性，对肠杆菌科细菌、非发酵菌和厌氧菌等具有较好的抗菌效果。

图1 比阿培南注射液

比阿培南的制剂规格

比阿培南主要以注射剂的形式使用，不同厂家的制剂可能有所不同。在选择时，请咨询医生。比阿培南注射剂（粉）的规格为300毫克。

比阿培南的用法用量

每0.3克比阿培南溶解于100毫升生理盐水或葡萄糖注射液中，静脉滴注。成人每日用量为0.6克，分2次滴注，每次滴注时间为30~60分钟。具体剂量可根据患者年龄和症状进行调整，但每天的最大给药量不得超过1.2克。

比阿培南的用药注意事项

禁用于对比阿培南过敏者、妊娠期和哺乳期妇女、正在使用丙戊酸钠类药物的患者。儿童用药的安全性和有效性尚未确定。对于有药物过敏史、对β-内酰胺类抗生素过敏、重度肾功能不全、癫痫患者、易诱发过敏症状的患者、老年患者等，应慎用比阿培南。在使用比阿培南时，还需注意与碳青霉烯类、青霉素类和头孢类抗生素药物过敏、易诱发过敏症状的患者、严重肾功能不全患者、老年患者、进食困难和全身状况恶化患者、癫痫史或中枢神经系统疾病患者等相关问题。此外，使用比阿培南可能会出现维生素K缺乏症状，需要密切观察。在进行尿糖检测时，可能会出现假阳性结果。库姆斯试验可能呈现阳性结果。

参考文献

[1] 比阿培南的说明书

[2] 李浩,刘浚.新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南[J].国外医药(抗生素分册),2003(06):261-264

比阿培南是一种白色粉末状的中间体，在医学行业中非常重要。例如，我们常见的抗生素比阿培南就是由比阿培南制成的。为了达到最佳治疗效果，使用该药品需要遵循适当的方法，禁止盲目使用。

比阿培南药品不能口服，常规使用方法主要是滴注。通常需要将0.3克比阿培南溶解在100毫升生理盐水中，然后通过静脉滴注的方式使用。另外，也可以按一定比例将比阿培南注射到葡萄糖注射液中使用。比阿培南的用量有限制，一天不应超过0.6克，建议分成两次使用，滴注速度控制在30分钟左右较好，不宜过快或过慢。根据患者的病情不同，日常用量可以进行调整，最大剂量为1.2克。使用比阿培南药品时必须严格遵循医生的嘱托，如果出现不良反应，务必及时告知医生，切勿忍耐。该药品不适合长期使用，病情改善后应停止使用，禁止长时间使用。

比阿培南药品的安全性较好，但个别患者在使用过程中可能会出现恶心、瘙痒等症状，通常停药后可以恢复正常。如果不良反应严重，通常建议停止使用。以上是对比阿培南药品使用方法的解析。

比阿培南是一种药物成分，对于抑制细菌或病菌的发展非常重要，并且在临床使用中非常常见。注射用的比阿培南具有怎样的效果呢？

比阿培南产品的熔点约在265到271摄氏度之间，在存放时应保持在零下20摄氏度的环境下，以免温度过高导致产品化学性质发生变化。目前常见的比阿培南产品大多是注射用药，每盒规格约为0.3克。正确使用比阿培南对于抗菌或辅助治疗非发酵菌或厌氧菌等引起的疾病具有良好的效果。它不仅可以有效抑制由革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的急性或慢性感染症状，还对于整形手术导致的感染、妇科感染和耳鼻喉感染等症状也有良好的效果。

现在我们对于比阿培南的效果有了更好的了解。这种产品在临床使用中非常常见，除了可以用来治疗上述感染症状外，还可以考虑在患有慢性呼吸道疾病后出现二次感染症状时使用。此外，对于由敏感细菌引起的白血症、肺炎和其他炎症症状，比阿培南也是一个考虑的选择，其抗菌活性价值非常高。

比阿培南(Biapenem)，化学名为：(-)6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐，是一种碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南的肾毒性几乎为零，能单独给药，且无中枢神经系统毒性，不诱发癫痫发作。

临床应用

比阿培南临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。

制备方法

一种比阿培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)在一定溶解温度T1下，将比阿培南粗品溶解在水中，制备得到比阿培南粗品水溶液；

2)将步骤1)所得的比阿培南粗品水溶液的温度控制为T1或降温至T2，加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液降温至T3备用；

3)将步骤2)所得的滤液滴加至预先降温至T4的丙酮和乙醇的混合溶剂中，析晶；

4)养晶；

5)将步骤4)中得到的晶体经分离、洗涤、干燥得到比阿培南原料药。

本发明工艺简单、紧凑、可控、不需要额外的机械粉碎过程，制备得到比阿培南原料药收率高、纯度高、晶体颗粒适中、粒径分布均匀、水溶性好、稳定性好、流动性好、适合医疗利用，且生产条件温和，利于工业分装及储存，具有巨大的经济潜力。

参考文献

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比阿培南(Biapenem)是一种碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南的肾毒性几乎为零，能单独给药，且无中枢神经系统毒性，不诱发癫痫发作，临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。

药理作用

比阿培南为碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性。比阿培南对人肾脱氢肽酶-I(DHP-I)稳定，可单独给药而不需与DHP-I抑制剂合用。

适应症

对比阿培南敏感的菌株有：葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属（屎肠球菌除外）、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属等。

本品适用于治疗由敏感细菌引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。

用法用量

每0.3 g比阿培南溶解于100 ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人0.6 g/d，分2次滴注，每次30～60 min。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量，但日最大给药量不得超过1.2 g。有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者慎用。

副作用

国外文献报导，最为常见的不良反应为皮疹/皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等。在2348个病例中，有64例(2.7%)出现不良反应，主要表现为皮疹(1.0%)、腹泻(0.7%)等。在2287个病例中，有304例(13.3%)的522个临床检测指标异常，主要表现为ALT(GPT)升高(144例，6.3%)、AST(GOT)升高(93例，4.1% )、嗜酸性粒细胞增多(77例，3.4%)等。

本品严重不良反应包括：

(1)休克(<0.1%)、过敏;

(2)间质性肺炎(0.1~5%)，PIE症候群;

(3)伪膜性大肠炎等严重肠炎;

(4)肌痉挛、意识障碍;

(5)肝功能损害、黄疸;

(6)急性肾功能不全。

碳青霉烯类抗生素是一类超广谱β-内酰胺类抗生素，在治疗多重耐药重症感染中起着重要作用。亚胺培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南是常用的四种碳青霉烯类抗生素，它们之间有何区别？

1. 医保情况

2020年医保目录中包括了四种碳青霉烯类抗生素：亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南、厄他培南。

表1

多重耐药是指细菌对三类及以上抗菌药物（三种作用机制不同的抗菌药物）同时耐药。

重症感染是指因感染导致患者出现低血压、低氧血症、脏器功能损害等临床表现的患者。

2. 适应证区别

由于亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南、厄他培南的抗菌谱、药动学和不良反应不同，它们的适应证也有差异。

表2

菌血症与败血症：

菌血症指血液中存在病原微生物，而败血症指致病菌在血液中生长繁殖，产生毒素，导致全身急性感染性疾病。

3. 抗菌谱比较

1. 非发酵革兰氏阴性杆菌

非发酵革兰氏阴性杆菌是指一群不能以发酵形式利用葡萄糖的革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌等。

图1

2. 抗菌谱区别

非发酵革兰氏阴性杆菌大多为机会致病菌，在住院患者的痰、尿、血液、体液标本中的分离率日渐增高，已成为临床抗菌治疗的难点。

表3

厄他培南对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的作用较差，不适用于医院获得性肺炎的治疗。

4. 药代动力学

厄他培南的最大特点是消除半衰期较长（4小时），可一天一次给药。

表4

亚阿培南在骨组织中的浓度较高（2.6μg/g），被批准用于骨关节感染。

美罗培南在细菌性脑膜炎患者脑脊液中可达到有效浓度，被批准用于脑膜炎。

亚胺培南、比阿培南、厄他培南均可引起中枢神经系统的副作用，如头痛、头晕、精神障碍、癫痫发作等。

5. 用法用量

1. 溶媒选择

表5

药品说明书明确指出：

厄他培南不得使用含有葡萄糖的稀释液，不得与其他药物混合或与其他药物一同输注。

2. 用法用量（静滴）

表6

美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，适当延长滴注时间可以提高疗效。美罗培南比较稳定，延长滴注时间至3小时，可成功治疗耐药革兰氏阴性菌所致脑膜炎。

3. 特殊人群

妊娠患者可使用美罗培南和厄他培南，不推荐选用亚胺培南和比阿培南。

儿童患者不推荐选用比阿培南。

特别提醒：

碳青霉烯类药物可降低丙戊酸血清浓度，引起患者癫痫发作。

了解多尼培南的相关知识，有助于我们更好地理解其药理特性、适应症和不良反应等方面，从而合理使用该药物提高治疗效果。

背景：多尼培南作为新型碳青霉烯类抗菌药物,具有抗菌 谱广、不良反应少等优点。临床多用于治疗中到重度细菌性感染。多尼培南作用机制与其他β-内酰胺类抗菌药物相同, 主要是与细菌青霉素结合蛋白 (PBP) 结合, 抑制细菌细胞壁的合成。。多尼培南对金黄色葡萄球菌PBP1, 铜绿假单胞菌PBP2和PBP3, 大肠埃希菌PBP2及其他敏感菌PBP具有极高的亲和力, 并且对绝大多数β-内酰胺酶稳定。

1. 药动学

在静脉滴注剂量为500～1000 mg的范围内, 多尼培南的药动学参数Cmax和AUC与剂量呈线性相关。健康成年人给予多尼培南500 mg (静脉滴注1 h, n=4) 后, 平均Cmax 为23.0 μg·mL^-1, 平均AUC为36.3 μg·mL^-1, 平均血浆消除半衰期约为1 h, 血浆清除率是 (15.9±5.3) L·h^-1,平均肾脏清除率是(10.8±3.5) L·h^-1。多尼培南与血浆蛋白的结合率较低, 平均结合率为8.1%,且与血药浓度无关。多尼培南的分布容积为16.8 L,在多种机体组织和体液中有较好的分布, 包括腹膜后腔液、腹膜液、胆囊、胆汁和尿液。随着单次给药剂量增加,多尼培南的Cmax、AUC也相应增加,而MRT、CL、V和t_1/2等保持不变。有研究人员进行相关实验，结果显示,单次静滴注射用多尼培南0.25、0.5、1.0g后, 随着给药剂量的成 倍增加,Cmax、AUC_0-t和AUC_0-∞ 也相应成倍增加,直线回归分析和置信区间法分析均提示具有线性药代动力学特征。而且多尼培南的药动学参数在性别上表现出一定的差异,女性受试者的Cmax、AUC_0-t和AUC_0-∞较男性受试者高,CL较男性受试者低, 推测可能与女性受试者体质量较男性受试者低,相对每千克体质量的给药量大有关,但是临床应用时无需根据性别调整给药剂量。

本品主要经肾脏排泄,静脉滴注0.25g、0.5g和1.0g多尼培南后的24h尿药累积排泄率不同个体之间差异较大,高的达88.03%,低的为60.50%。

肾功能不全患者给予多尼培南500 mg后, 患者以肌酐清除率分为轻度 (50～79 mL·min^-1) 、中度 (31～50 mL·min^-1) 和重度 (≤30 mL·min^-1), 中重度肾衰竭患者中AUC相对于同龄健康者明显升高, 因此建议对中重度肾衰竭患者应调整剂量, 在对血液透析患者给予多尼培南500 mg的试验研究中, AUC约是肾功能正常者的8倍。

2. 不良反应

在多尼培南的Ⅲ期临床试验中, >5%患者出现不良反应, 常见的有头痛、恶心、腹泻、皮疹和静脉炎。其他不良反应包括贫血、转胺酶升高、口腔念珠菌感染等。较为严重和致命的不良反应是变态反应, 由于结构上的相似性, 青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类存在交叉过敏现象, 对青霉素类产生变态反应的患者, 对碳青霉烯类也产生变态反应的概率约为10%, 因此此类患者应避免应用多尼培南。

3. 抗菌作用

多尼培南抗菌谱广, 抗菌活性强,对各种需氧、厌氧菌均有很强的抗菌活性。对G+菌的抗菌活性强于美罗培南和比阿培南,与亚胺培南相当; 对G^-菌的抗菌活性强于亚胺培南和比阿培南, 但略低于美罗培南。

多尼培南对多种G^-菌敏感,对大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、奥克西托克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、黏质沙雷杆菌, 其MIC在0.063～0.500 μg·mL-1间, 活性是亚胺培南和比阿培南的2～8倍, 略低于美罗培南;对黏膜炎莫拉菌, 比亚胺培南和比阿培南强2～4倍, 但不及美罗培南。

参考文献：

[1]刘雯,秦永平,王颖等.注射用多尼培南健康人体药代动力学研究[J].四川大学学报(医学版),2015,46(01):140-144.DOI:10.13464/j.scuxbyxb.2015.01.031.

[2]杜贯涛,刘广军.多尼培南药理作用与临床应用[J].医药导报,2009,28(10):1324-1326.

通过探索合成比阿培南侧链的方法和途径，可以为实现比阿培南的高效、环保的合成路径提供新的思路和技术支持。

简述：比阿培南侧链，即6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]-三唑内鎓氯化物，是一种重要的化学原料药中间体，用于合成新型β-内酰胺类抗生素比阿培南。比阿培南主要用于治疗并发性腹腔感染、下呼吸道感染(包括细菌性肺炎)以及并发性尿道感染具有良好的治疗效果，耐受性好，不良反应率低，可以预见它将成为治疗重症感染的一线药物。

比阿培南侧链的结构由吡唑烷环A和1，2，4- 三氮唑环B两部分构成，其合成关键步骤是A环、B 环的构建和吡咯烷环上巯基的引入三部分。

合成：

1. 方法一

（1）以1，2-双叔丁氧羰基肼 (9) 和1，3-二溴-2-叔丁基二甲基硅氧基丙烷 (10) 为原料，在DMF中以氢化钠作碱环合，得到保护的吡唑烷 (11) 。

（2）化合物11在四丁基氟化铵作用下，选择性脱去硅保护基得到双叔丁氧羰基-4-羟基吡唑烷(22)，化合物22经甲烷磺酰化得到甲磺酸酯（23），化合物 23与对甲氧基苄硫醇锂置换得到硫醚（24），化合物 24再经氯化氢脱Boc得到化合物25。化合物25与 甲氧基亚胺盐酸盐在碱性条件下环合得到对甲氧基苄基保护的比啊培南侧链（26），化合物26在三氟醋酸/三氟醋酐中裂解硫醚键得到6，7-二氢-6-巯基- 5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]-三唑内鎓氯化物(27)，即比阿培南侧链[2]。

此路线所用原料1，2-双叔丁氧羰基肼（9）和1，3-二溴-2-叔丁基二甲基硅氧基丙烷（10）的价格较高，且在环合时需要使用危险性较高的氢化钠，总收率低。

2. 方法二

（1）以水合肼（2）为起始原料，经甲酸乙酯甲酰化得到N-单甲酰肼（12），化合物12与丙酮缩合得到N-单甲酰肼缩丙酮（13）。化合物13 在醋酸乙酯中以无水碳酸钾为缚酸剂与溴丙烯反应，得到N-甲酰基-N-烯丙基肼缩丙酮（14），化合物14在甲酸中脱去丙酮、同时甲酰化得到N-烯丙 基-N，N’-双甲酰肼（15）。化合物15在二氯甲烷中 与溴素加成得到二溴物（16），化合物16在醋酸乙酯中以无水碳酸钾为缚酸剂、环合得到1，2-双甲酰基-4-溴吡唑烷（17）。

（2）化合物17与硫代醋酸钾置换得到1，2-双甲酰基-4-乙酰巯基吡唑烷（28），化合物28经碱性醇解、三氯化铁催化空气氧化、酸性脱甲酰基得到稳定 的关键中间体二硫醚盐酸盐（31）。化合物31在水中 于弱碱性条件下与乙氧基亚胺盐酸盐环合得到比啊 培南侧链二聚物32，此二聚物经三丁基膦还原得到比阿培南侧链27。此路线原料易得、价格低，反应条件温和，侧链总收率可达13.7~18%，具有工业化价值。国内多家企业采用此工艺路线合成比阿培南侧链（27）。如下图所示：

g）硫代醋酸钾，醋酸乙酯，40℃，6 h，74%；h)氢氧化钾，甲醇， 0℃，95%；i）三氯化铁，空气，甲醇，室温，2 h，95%；j)浓盐酸，室温，6 h，85%；k）乙氧基亚胺醚盐酸盐，碳酸氢钾，水，0℃， 20分钟，75%；l）三丁基膦，四氢呋喃，水，0℃，1 h，70%。从水合肼开始，总收率18%。

参考文献：

[1]张铁柱，彭久合，韩智慧. 比阿培南侧链的合成方法综述 [J]. 天津化工，2011，25 (06): 4-5.

[2]王敏，新型β-内酰胺类抗生素比阿培南侧链. 浙江省，浙江博泰化工有限公司，2009-09-11.

[3]李锁建. 比阿培南侧链的合成工艺研究[D]. 南京理工大学，2004.