酶是由氨基酸分子组成的蛋白质，酪氨酸激酶也不例外。它可以分为受体酪氨酸激酶、胞质酪氨酸激酶和核内酪氨酸激酶三种类型。受体酪氨酸激酶作为一类热门的肿瘤药物研究领域，能够跨越细胞膜。

受体酪氨酸激酶既是细胞受体，也是酶蛋白。它可以直接与细胞外的配体（如激素蛋白、生长因子等）结合，将配体携带的信息传递到细胞内，从而引发相应的生化效应或增殖。

由于受体酪氨酸激酶横跨细胞膜的特性，可以将其分为细胞外的配体结合区域、细胞膜内的传导区域（α-螺旋区）和细胞内信号激活区。

如果将细胞比作一座围城，那么酪氨酸激酶就像守城的士兵。平时各自独立，但在紧急情况下，士兵们会聚集在一起传递情报。然而，士兵无法像激酶一样跨越城墙，他们的情报传递是通过看到敌人或未被抓住时传递给城内的。与此不同，酪氨酸激酶蛋白在与配体结合后才能传导信号到细胞内，而且不带有情绪。

酪氨酸激酶在与配体结合前是独立的酶蛋白分子。当配体与酪氨酸激酶细胞外的配体结合区域结合时，酪氨酸激酶会形成同源二聚体或异源二聚体。接着，激酶的氨基酸残基部分会被磷酸化激活和结合。配体携带的信息也会传递到磷酸化后激活的位点。这就像一个传播点，许多包打听一起过来获取城外的消息，然后四处扩散开去。信号经过放大，最终引起细胞产生生化效应或增殖。

在特定条件下，如果酪氨酸激酶持续传递异常的生化效应或增值信号，就需要使用药物来对抗和解除这种异常的信号传导。

酪氨酸激酶抑制剂是一类小分子抗肿瘤药物，能够穿过细胞膜，阻断肿瘤细胞内部的信号通路，从而抑制癌细胞的生长分裂。除了抗肿瘤作用，部分酪氨酸激酶抑制剂还具有抗血管生成的效果。这些药物在治疗慢性粒细胞白血病、Ph阳性的急性淋巴细胞白血病等方面显示出良好的疗效，并且正在逐渐扩大应用范围。然而，部分患者在服药过程中可能会出现不良反应，这给他们带来焦虑和恐惧。

不同种类的酪氨酸激酶抑制剂

第一代酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼（Iressa® gefitinib，阿斯利康）、厄洛替尼（Tarceva® erlotinib，基因泰克）和拉帕替尼（TYKERB® lapatinib，葛兰素史克）。这些药物属于合成的低分子量苯胺基喹唑啉，临床前研究结果积极，已经广泛用于非小细胞肺癌患者的临床研究，并且对EGFR突变癌症显示出抗癌活性。

为了克服对第一代酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，制药公司开发了第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括阿法替尼（Gilotrif®afatinib，勃林格殷格翰）、达可替尼（Vizimpro® dacomitinib，辉瑞）、凡德他尼（Caprelsa® vandetanib，赛诺菲）、来那替尼（Nerlynx™neratinib，Puma Biotechnology）、pelitinib（EKB-569）和canertinib（CI-1033）。这些药物通过不可逆地结合EGFR酪氨酸激酶发挥作用。尽管临床前数据良好，除了阿法替尼和达可替尼，其他药物对患者的临床活性改善较小。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂正在积极进行临床开发，这些药物能够特异性靶向EGFR-T790 M，同时保留对野生型EGFR的作用。相比于第二代药物，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂对EGFR-T790 M肿瘤患者显示出更好的效果，并且减少了毒副作用的发生。

奥希替尼（Tagrisso®osimertinib，阿斯利康，以前为mereletinib）、rociletinib（CO-1686，Clovis Oncology）、olmutinib（HM61713，韩美制药）、naquotinib（ASP8273，安斯泰来）、tesevatinib（XL647/KD019，Kadmon Corporation）、nazartinib（EGF816，诺华）和PF-06747775（辉瑞）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表。临床试验显示，这些药物具有令人鼓舞的效果，对EGFR-T790 M肿瘤患者效果最佳。

不同类型的酪氨酸激酶抑制剂

1. 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：

EGFRs是一类蛋白质，表达于包括肿瘤细胞在内的某些细胞表面和胞内。当表皮生长因子与表皮生长因子受体（EGFR）结合时，会引起胞内酪氨酸激酶结构域的活化，进而促使细胞分裂生长。EGFR酪氨酸激酶抑制剂能够阻断这一信号传导通路，抑制癌细胞的分裂生长。厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的患者疗效更好。

2. 激酶抑制剂作用于有基因改变的细胞：

除了EGFR外，还发现了更多基因的突变，如ALK、ROS1、MET、RET、HER2、Braf等。这些基因的某些改变会导致产生更多的蛋白质，阻断这些蛋白质的生成可以抑制肿瘤的生长和扩散。随着检测技术的进步，越来越多的相应靶向治疗药物被发现。

适应症

克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

药理作用

克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性地结合ALK、c-MET和ROS1等酪氨酸激酶的ATP结合位点，阻断其磷酸化和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。克唑替尼的药代动力学特征包括：口服给药后，血浆浓度呈双峰曲线，最大浓度（Cmax）出现在4~6小时，半衰期（t1/2）为42~68小时；与蛋白质的结合率高达91%~94%；主要经肝脏代谢，代谢产物包括PF-06260182（具有ALK抑制活性）和PF-06463922（具有ALK和ROS1抑制活性）；主要经粪便排泄，尿液排泄量很少。

副作用

克唑替尼的不良反应主要与其抑制ALK、c-MET和ROS1等酪氨酸激酶的活性有关。最常见的不良反应是视力障碍，表现为视物模糊、光感过敏、视野缺损等，发生率为60%~90%，一般在用药后1~2周出现，多为轻至中度，可自行缓解或经对症治疗后改善，极少数患者需要降低剂量或停药。其他常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、水肿、转氨酶升高、中性粒细胞减少、血小板减少等，多为轻至中度，可通过调整剂量或对症治疗来控制。

克唑替尼还可能引起心电图异常，如QT间期延长、心动过速、心律失常等，严重者可导致心脏停搏或心源性猝死，因此在用药前和用药期间应定期监测心电图和血钾、血镁等电解质水平。此外，克唑替尼还可能导致肺毒性，如间质性肺病、肺炎、肺水肿等，严重者可危及生命，因此在用药期间应密切观察患者的呼吸状况，一旦出现呼吸困难、咳嗽、发热等症状，应立即停药并进行相应的检查和治疗。

6-碘喹啉是一种有机中间体，可用于制备三唑并哒嗪类酪氨酸激酶抑制剂。本文介绍了三种制备6-碘喹啉的方法。

制备方法

方法一

将6-溴喹啉(10.4g,50.0mmol)，CuI(0.476g,2.5mmol)，NaI(15.0g,100.0mmol)以及DMEDA(0.5mL,5.0mmol)加入100mL二氧六环中，在N2保护下，140℃下进行封管反应24小时。反应完全后，冷却后过滤，滤液用饱和NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体6-碘喹啉(12.5g)。

方法二

将碘化钠(4.32g，28.8mmol)、碘化亚铜(I)(137mg，0.72mmol)、6-溴-喹啉(3g，14.4mmol)、N，N’-二甲基-环己烷(0.227mL，1.44mmol)和二烷放入微波管(25mL)中。用氮气冲洗10分钟并用Teflon隔膜封闭。在110℃下搅拌反应混合物15小时。冷却后，将混合物倾入冰水中并用二氯甲烷萃取。通过硅胶柱纯化，得到6-碘-喹啉，为淡绿色固体(3.5g，92％)。

方法三

将二氧杂环己烷(15mL)中的碘化钠(4.32g，28.8mmol)、碘化铜(I)(137mg，0.72mmol)和N，N′?二甲基?环己烷?1，2?二胺(0.227ml，1.44mmol)和6?溴代喹啉(3g，14.4mmol)装入25mL微波管。用氮吹洗该管再用聚四氟乙烯隔膜密封，使氮气在溶液中起泡10分钟，用针使气体逸出。在110℃下搅拌反应混合物15小时。然后，使绿色悬液达到室温，倾入冰水中，用二氯甲烷萃取。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。经过硅胶层析粗混合物，得到呈浅黄色固体的6-碘喹啉。

应用

6-碘喹啉可用于制备化合物6-{二氟-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]-甲基}-喹啉，该化合物是一种三唑并哒嗪类酪氨酸激酶抑制剂，包括c-Met抑制剂。蛋白激酶是信号传导途径的酶组分，它催化末端磷酸盐从ATP迁移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是评估蛋白激酶活动的生理学结果的有价值的工具。

参考文献

[1]CN201310255991.33,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途

[2][中国发明,中国发明授权]CN201080047132.X杂环肟化合物

[3][中国发明,中国发明授权]CN200680052966.3作为酪氨酸激酶调节剂的三唑并哒嗪

伊布替尼是一种创新的药物，被认为是首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。自2013年在美国上市以来，它迅速成为抗肿瘤药物中销售额增长最快的之一。

伊布替尼的适应症

伊布替尼适用于以下成人患者：

• 套细胞淋巴瘤（MCL）至少接受过一次治疗
• 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）
• 伴随17P缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）
• Waldenstr?m’s巨球蛋白血症（WM）
• 边缘区淋巴瘤（MZL），需要全身治疗并且至少接受过一次抗CD20治疗
• 一线或多线系统疗法失败后的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）

伊布替尼的用量及用法

对于套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者，建议口服每天560mg的剂量。

对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、Waldenstr?m’s巨球蛋白血症（WM）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，建议口服每天420mg的剂量。

请使用一杯水将药物口服，不要打开、打破或咀嚼胶囊，也不要切割、压碎或咀嚼药片。

伊布替尼的不良反应

对于套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、Waldenstr?m’s巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者，最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、贫血、肌肉骨骼疼痛、皮疹、恶心、瘀伤、疲劳、出血和发热。

对于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，最常见的不良反应包括疲劳、瘀伤、腹泻、血小板减少、肌肉痉挛、口炎、恶心、出血、贫血和肺炎。

伊布替尼的警告和注意事项

在使用伊布替尼期间，请注意以下警告和注意事项：

• 出血：请监测出血情况并及时处理。
• 感染：请监测患者是否发烧和感染，并及时评估和治疗。
• 细胞减少：请每月进行一次完整的血液计数检查。
• 心律失常：请监测心律失常症状并进行处理。
• 高血压：请监测血压并进行治疗。
• 第二原发性恶性肿瘤：请注意其他恶性肿瘤的发生，包括皮肤癌和其他癌。
• 肿瘤溶解综合征（TLS）：请评估基线风险并采取预防措施，同时监测和治疗TLS。
• 胚胎胎儿毒性：伊布替尼可能导致胎儿伤害。在服药期间和停止治疗后1个月内，应告知妇女有关胎儿的潜在风险，并避免怀孕。

伊布替尼与其他药物的相互作用

如果同时使用CYP3A抑制剂，请建议调整伊布替尼的剂量。

请避免与强CYP3A诱导剂共同使用伊布替尼。

特殊人群中的使用

对于肝功能损害（基于Child-Pugh标准）严重的患者，请避免使用伊布替尼。对于轻度或中度肝功能损害的患者，请减少伊布替尼的剂量。

卡博替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于MET、VEGFR、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。主要透过抑制MET、VEGFR2及RET信号通路发挥抗肿瘤作用，致力于消灭肿瘤细胞、抑制转移并减少血管生成。因其作用广泛、有效性高，被誉为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。作为一款已在美国上市多年的老药，卡博替尼目前已获批用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝癌。同时，在肺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等实体肿瘤中，卡博替尼也显示出显著的生存益处。

对不同癌症患者的效果

1、对于骨转移患者而言，卡博替尼表现出对其治疗的倾向。卡博替尼的作用机制可能使其与其他VEGFR-TKI有所区别，因为已证实卡博替尼能够抑制破骨细胞的功能，降低成骨细胞中RANKL/骨保护素比率。

2、在肾细胞癌患者中，脑转移患者尤其值得关注，因为其预后较差，很少被纳入临床试验且缺乏数据支持。2019年，一项意大利的小型回顾性研究评估了卡博替尼治疗12名之前接受过至少一种VEGFR-TKI治疗的RCC患者的安全性和有效性。该研究结果令人鼓舞，无论是在卡博替尼的安全性方面（未报告重大神经系统副作用，3/4级不良事件发生率为36%），还是在临床疗效方面（ORR为50%，疾病控制率为75%，中位PFS为5.8个月）。

3、针对非透明细胞RCC患者，第一代VEGFR-TKI的治疗效果令人失望。一项涉及66名乳头状肿瘤患者的真实世界研究中，112名接受卡博替尼治疗的非透明细胞RCC患者中，无论采用何种治疗方案，据报道，有18名患者（27%）实现了部分缓解。

安全性

卡博替尼具有多种副作用，包括疲劳、胃肠道毒性（如腹泻、呕吐和厌食）、高血压、手足综合征、凝血障碍和蛋白尿。尽管不同临床试验可能采用不同的标准来报告副作用，但腹泻通常被认为是最常见和最为影响生活质量的不良事件之一。

一、TAK-659 hydrochloride的生物活性：

1）体外活性

TAK-659在广泛的激酶组中对SYK和FLT-3的选择性超过其他290种蛋白激酶。它能抑制原代CLL细胞和伯基特氏淋巴瘤细胞中的Syk活化和BCR信号传导。在原代CLL细胞中，TAK-659处理导致BCR刺激后SykTyr525，Btk，NFκB，ERK1 / 2和STAT3的磷酸化的剂量依赖性降低。TAK-659的抑制作用诱导CLL细胞凋亡并消除BCR和共培养衍生的存活信号。此外，TAK-659还能抑制原代CLL细胞中BMSC，CXCL12和CXCL13的趋化性，并消除微环境诱导的化学抗性。TAK-659对来自CLL患者的原代T细胞中TCR信号传导和T细胞活化的分子特征没有抑制作用。在细胞增殖测定中，TAK-659对SYK依赖性细胞系（OCI-LY10）显示抑制作用，而对粘附的原发性或实体肿瘤细胞系没有细胞毒性。在细胞活力测定中，TAK-659对FLT3-ITD依赖性细胞系MV4-11和MOLM-13敏感，而对WT FLT3 RS4-11（ALL细胞系）和RA1（Burkitt淋巴瘤细胞系）不敏感。在培养的人肿瘤细胞中，TAK-659有效抑制造血细胞系的生长。

2）体内活性

在FLT3依赖性MV4-11异种移植模型中，TAK-659在给药20天后显示肿瘤消退。初步血浆和尿液PK数据显示TAK-659被快速吸收，稳态暴露的变异性中等（DN-AUCtau为40-50％CV），平均峰值/谷值比为3.2-4.2，并且在15天QD给药后平均累积2.1-2.6倍。TAK-659在体内阻断抗IgD刺激小鼠外周B细胞中的CD86表达。

二、TAK-659 hydrochloride的实验方法：

1）细胞实验

使用可溶性四唑盐MTS测定细胞活力的抑制。将细胞接种在96孔组织培养板中，并在37℃/ 5％CO 2下孵育24小时，然后加入化合物或DMSO载体。在与化合物一起温育72或96小时后，通过使用Thermomax酶标仪测量孔的OD490nm来确定代谢活性细胞的MTS转化。

2）动物实验

动物模型：无胸腺裸鼠配方：0.5％羧甲基纤维素（CMC）剂量：10,30,60 mg / kg QD给药：口服强饲法。

综上所述：

TAK-659是一种有效的选择性脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，它对大多数其他激酶具有选择性，但对SYK和FLT3均有效。它的靶点活性为FLT3,4.6nM；JAK3,114nM；Syk,3.2nM；VEGFR2,135nM；ZAP70,75nM。

参考文献：

[1]. Lam B, et al. Discovery of TAK-659 an orally available investigational inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase (SYK). Bioorg Med Chem Lett. 2016 Dec 15;26(24):5947-5950.

[2]. Purroy N, et al. Inhibition of BCR signaling using the Syk inhibitor TAK-659 prevents stroma-mediated signaling in chronic lymphocytic leukemia cells. Oncotarget. 2017 Jan 3;8(1):742-756.