阿托伐他汀内酰胺钠盐杂质是阿托伐他汀钙的杂质。阿托伐他汀钙是一种羟甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度。它主要用于治疗原发性高胆固醇血症、混合性高血脂症以及家族性高胆固醇血症。为了确保用药安全，作为全球畅销的降血脂药物，阿托伐他汀钙的杂质含量必须严格控制。在制备过程中产生的杂质和有害物质可能引起不良反应。阿托伐他汀钙缩合物是合成阿托伐他汀钙的关键中间体，因此有必要对其杂质进行研究，以获得更高品质的阿托伐他汀钙。
步骤1：将阿托伐他汀内酰胺钙盐溶解在70f乙腈/水溶液中，并在强烈模拟太阳光下照射25小时。蒸发乙腈后，得到水不溶性油。将油溶于乙腈中并超声处理，然后从溶液中沉淀出粗结晶。
步骤2：对第一次沉淀的母液进行反相色谱分离。将纯化的物质浓缩至水溶液并用氯仿萃取。分离各个异构体，然后在HCl的作用下将混合物内酯化，通过正相色谱分离所得的内酯和单个异构体的碱水解，得到阿托伐他汀内酰胺杂质。
步骤3：使用反相柱分离阿托伐他汀内酰胺杂质的异构体，将每种异构体在HCl的作用下内酯化，并通过制备型正相色谱进一步纯化。然后在氢氧化钠的作用下进行碱水解，形成阿托伐他汀内酰胺钠盐杂质。
[1] CN201811170018.0一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法
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阿托伐他汀钙是一种常用的他汀类药物，主要用于治疗高胆固醇血症和冠心病等疾病。
阿托伐他汀钙适用于原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者。如果饮食和其他非药物治疗无效，可以使用阿托伐他汀钙来降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯的水平。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者中，阿托伐他汀钙可以与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
阿托伐他汀钙适用于冠心病或冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。它可以降低非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中、血管重建术、充血性心力衰竭住院和心绞痛的风险。
阿托伐他汀钙的常见不良反应包括便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛。少数患者可能出现恶心、腹泻、失眠、头痛、头晕、皮疹、瘙痒、肌痛、关节痛、衰弱、胸痛、背痛、外周水肿和疲劳等不良反应。
阿托伐他汀钙禁用于对本品成分过敏的患者、活动性肝病患者、血清转氨酶持续升高超过正常上限3倍且原因不明的患者、肌病患者、孕期、哺乳期及未采取适当避孕措施的育龄妇女。
在开始使用阿托伐他汀钙之前，应进行肝功能检查并定期复查。如果出现任何提示肝脏损害的症状或体征，应及时检查肝功能。对于转氨酶水平升高的患者，应密切监测并在必要时减量或停用本品。过量饮酒和/或有肝脏疾病史的患者应慎用本品。
对于既往有出血性卒中或腔隙性梗塞史的患者，在开始治疗前应仔细考虑强化治疗的风险与获益。
阿托伐他汀钙是一种用于降低低密度脂蛋白胆固醇浓度的药物，具有高效性和安全性等优点。它能够有效减小心脑血管疾病的发生率、致残率和死亡率，并且还能延缓已有的动脉粥样硬化斑块的发展。阿托伐他汀钙的制备工艺如下：
首先，通过将δ-羟基-β-酮酯4与氰化钠反应，引入氰基，生成C-5，C-5的羰基经还原得到C-6。然后，C-6与2,2-二甲氧基丙烷(DMP)反应，经过双羟基保护反应得到C-7。接下来，经过手性拆分得到单一构型的C-8。最后，将C-8的氰基还原为伯氨基，得到目标产物6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
图1 6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成路线
将原料C-8加入高压釜中，加入骨架镍和氨甲醇溶液，进行氢气置换和充氢反应。将高压釜置于油浴锅中，在适当温度下搅拌反应。冷却后，过滤反应体系，浓缩滤液，经过柱层析分离和浓缩干燥，得到6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
通过1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz)对产物进行结构确证。
[1] R dl S. A new way to tert-butyl [(4R,6R)-6-Aminoethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate, a key intermediate of Atorvastatin synthesis [J]. Synthetic Communications, 2003, 33(13): 2275-2283.
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