如何合成并应用2,3－二氯苯甲酰氯？

2,3－二氯苯甲酰氯是一种重要的化合物，其合成与应用在有机化学领域具有广泛的研究价值。本文旨在探讨2,3－二氯苯甲酰氯的有效合成方法以及其在各种化学反应中的潜在应用。

简述：2,3－二氯苯甲酰氯，英文名为2,3-Dichlorobenzoyl chloride，分子式为C7H3Cl3O，外观与性状为黄色液体，常用作有机合成中间体。

1. 合成：

（1）2,3-二氯苯甲酸(3)

500ml耐酸压力釜中加入2,3-二氯 甲苯(2) (15g，0.093mol)、98％硝酸(60ml，1.38mol)和水(300ml)，165～ 167℃、0.5～6MPa下反应4h。冷却析晶，过滤，滤饼溶于5％氢氧化钠溶液(250ml)，活性炭(1g)脱色，趁热过滤，滤液加浓盐酸调至pH 2，析出白色晶体，冷却后过滤，得白色晶体2,3-二氯苯甲酸(3) (16.7g，94％)，mp 168.7～169.3℃。

（2）2,3-二氯苯甲酰氯(4)

2,3-二氯苯甲酸(3) (39.4g，0.2mol)和新蒸氯化亚砜(100ml， 1.35mol)加至250ml烧瓶中，冷凝管上端加无水氯化钙干燥管，搅拌下加热至回流反应21h，蒸除未反应的氯化亚砜，剩余物减压收集146～148℃/ 4.13kPa馏分，固化后得白色固体4(38.2g，91.2％)，mp 30.9～31.1℃。

2. 应用：合成拉莫三嗪。

拉莫三嗪（lamotrigine）是一种广谱的苯三嗪类抗癫痫药物，1990年在欧洲上市，2005年在中国上市。该药国内外批准的适应证有双相情感障碍和部分性或全身性癫痫发作，超药品说明书适应证有前庭性偏头痛、神经痛和强迫症。拉莫三嗪的生物利用度高达98%，蛋白结合率为55%，服药后3 h达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸转移酶代谢成非活性代谢物，其中94%随尿液排出体外。

2,3-二氯苯甲酰氯与氰化亚铜反应生成2,3-二氯苯甲酰氰(5)，与氨基胍碳酸氢盐和硝酸反应后，经KOH闭环可制得拉莫三嗪。具体步骤如下：

（1）2,3-二氯苯甲酰氰(5)

氰化亚铜(12g)、碘化钾(19.2g)和无水二甲苯(135ml)在氮气保护下加热回流反应24h，用分水器分除水。滴加4(10g，0.048mol)的无水二甲苯 (36.6ml)溶液，搅拌加热至回流反应72h，冷却，过滤，滤饼用无水二甲苯洗涤，滤液和洗液合并，减压蒸除溶剂，剩余物减压收集134～136℃/ 5.33kPa馏份，固化后得白色固体5(9.0g，93.8％)，mp 59.6～60.2℃。

（2）拉莫三嗪(1)

氨基胍碳酸氢盐(12g，0.088mol)中慢慢加入8mol/L硝酸(60ml)，得到的白色悬浮液于25℃搅拌 30min，滴加5(4.8g，0.024mol)的DMSO(12ml) 溶液，继续搅拌3h，室温静置7d。加0.88mol/L氨水调至pH 12，冰水浴冷却下继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，加至10％氢氧化钾的甲醇(60ml)溶液中，搅拌下加热至回流反应 12h，蒸除甲醇，剩余物中加入冰水(120ml)，搅拌30min，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到白色晶体1(0.9g，14.7％)，mp 215.8～218.2℃。

参考文献：

[1]邓健浩,郑文富,张青霞. 拉莫三嗪过量所致毒性反应的文献分析 [J]. 中国新药与临床杂志, 2023, 42 (11): 760-765. DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2023.11.13

[2]邓洪,廖齐,林原斌. 拉莫三嗪的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2006, (10): 657-658.