马来酸非尼拉敏的两种制备方法？

随着医学科技的不断发展，马来酸非尼拉敏的制备方法也在不断创新。本文将聚焦于探讨两种最新的制备方法，以期为药物生产行业带来更高效、可持续的生产方案。

简介：马来酸非尼拉敏具有抗组胺作用,能够缓解感冒症状。适应症用于感冒及皮肤粘膜过敏性疾病,对眼部过敏性疾病效果较好,功能主治主要用于缓解因尘埃、感冒、过敏、揉眼、佩戴角膜接触镜(隐形眼镜)游泳以及眼睛疲劳等引起的眼睛充血、痒、灼热感以及其他刺激症状。

合成：

1. 专利CN 105175318 A发明了一种一种马来酸非尼拉敏的合成方法。本发明方法包括如下顺序的步骤 :(1)苯乙睛在催化剂二茂钴的催化下和乙炔气体反应,生成苄基吡啶 ;(2) 苄基吡啶在氨基钠的催化下和 N,N- 二甲基氯乙烷反应，生成非尼拉敏,然后和马来酸中和反应,生成马来酸非尼拉敏。

1.1 苄基吡啶的制备

       在高压釜中加入苯乙睛和催化剂二茂钴,抽真空,升温至150℃,通入经干燥处理的乙快气体,温度上升,温度维持在 150 ~ 170℃通入乙快气体,通气结束后,在 150~ 170℃高压反应 4h,反应结束后,蒸馏,得苄基吡啶。

1.2 马来酸非尼拉敏的制备

在四氢呋喃溶剂中,加入苄基吡啶,氨基钠,温度在 20 ~ 25℃反应1小时,然后滴加N,N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液,温度控制在30~40℃,滴加完毕后,在40~45℃反应2小时反应结束后,降至常温,然后加水洗有机相至中性，回收溶剂,得非尼拉敏浓缩液,浓缩液经负压精馏,得非尼拉敏。在无水乙醇中加入马来酸,搅拌溶解后,加入非尼拉敏,加完后,搅拌 30 分钟,降温至0~-2℃保温 2小时,抽滤得马来酸非尼拉敏粗品用1.5倍的无水Z醇精制的马来酸非尼拉敏精品。

1.3 该方法制备2-苄基吡啶需要高温加压下通入乙快气体,反应条件苛刻,不适合工业化放大生产;制备非尼拉敏使用氨基钠需用时制备,且具有腐蚀性和吸潮性,在空气中易转化为爆炸品叠氮化物,不利于工业化安全生产。

2. 专利CN 108164455 A发明了一种新的合成方法。本发明提供了一种马来酸非尼拉敏的合成新方法:苄硼酸与2-卤吡啶缩合反应得到2-苄基吡啶,2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐取代反应制备非尼拉敏,经马来酸成盐得到马来酸非尼拉敏;该新路线工艺简单,收率高,成本低易于工业化生产。

2.1 特征：

苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶,苄硼酸与2-卤吡啶的摩尔比为1:0.6-1.5,更优选1:0.8-1.1;

2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏,2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.6;

非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏,非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:6-20。

2.2 通过苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下可以缩合反应得到2-苄基吡啶,反应条件温和,无需高温加压反应，且所使用的起始原料为工业化可大量获得的苄硼酸:采用2-苄基吡啶与2-二甲氨基溴乙烷盐酸盐或2-二甲氨基碘乙烷盐酸盐在有机溶剂中,无需采用危险性氨基钠作强碱即可发生取代反应制备非尼拉敏,提高了安全性。

参考文献：

[1] 广东众生药业股份有限公司,广东先强药业有限公司. 马来酸非尼拉敏的合成方法:CN201710177868.2[P]. 2018-06-15.

[2] 张燕梅. 一种马来酸非尼拉敏的合成方法:CN201510485704.7[P]. 2015-12-23.