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如何制备Fmoc-L-缬氨酸并应用于伐昔洛韦的制备?

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青灯古酒白衣

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穿心闳丽

，暂无简介 2021-05-12回答

背景及概述^[1]

Fmoc-L-缬氨酸是一种氨基酸衍生物，可以通过L-缬氨酸与氯甲酸-9-芴基甲酯反应制备得到。有研究表明，Fmoc-L-缬氨酸可用于合成伐昔洛韦。

制备^[1][3]

报道一、

取500mL的反应瓶，分别向反应瓶中加入手性氨基酸S-3a(4.5g,38.8mmol)、二氧六环(40mL)和10％碳酸钠(100mL)，将反应瓶置于冰浴中，机械搅拌，向滴液漏斗中加入氯甲酸-9-芴基甲酯(10.0g,38.8mmol)和二氧六环(100mL)，缓慢滴入反应瓶，逐渐恢复至室温并搅拌过夜。反应完成后加水100mL，用50mL乙醚萃取三次，取水相放入冰浴中冷却，加1M稀HCl至PH为1。水溶液用50mL乙酸乙酯萃取三次。油相合并后用硫酸镁干燥，过滤旋干后得到中间体S-4a，即Fmoc-L-缬氨酸(12.6g,96％)。白色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.36(dt,J＝34.8,7.2Hz,4H),5.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.42(d,J＝6.8Hz,2H),4.36-4.33(m,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),2.27-2.21(m,1H),1.01(d,J＝6.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,2H).

报道二、

将L-缬氨酸为0.94克(0.008摩尔)固体溶于10％碳酸钠溶液中，搅拌使L-缬氨酸固体充分溶解，在20～30℃，滴加溶于甲苯(2～205毫升)地 9-芴甲氧羰基氯(2.10克，0.008摩尔)溶液，滴加30～60分钟，滴加结束，在20～30℃搅拌1～8小时，加30～200毫升水稀释，用乙酸正丁酯(80毫升)萃取除去过量的9-芴甲氧羰基氯，所得水相用浓盐酸酸化至PH＝0.5～3.5，然后用乙酸正丁酯(80毫升)萃取，所得油相用水洗涤除去盐酸，油相浓缩除去乙酸正丁酯溶剂，白色结晶析出，过滤，干燥得产物Fmoc-L-缬氨酸2.36克，得率为86.9％，熔点：143～144℃。

应用^[2]

CN200710092592.4报道了被保护的伐昔洛韦，即N-(9-芴甲氧基羰基)-L-缬氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯及其制备方法。本发明还涉及一种制备伐昔洛韦的方法，所述方法包括以下步骤：用偶联剂使FMOC-L-缬氨酸与阿昔洛韦发生偶联，形成被保护的伐昔洛韦，然后使被保护的伐昔洛韦脱保护，形成伐昔洛韦或其药学上可接受的盐。本发明还涉及盐酸伐昔洛韦的制备及纯化。