如何工业化制备4-溴哒嗪?

哒嗪衍生物具有降压、强心、抗病毒、抗癌等生理活性，在医药和农药领域有广泛应用。为了提高其生物活性和选择性，对哒嗪的结构进行衍生和修饰的研究一直没有停止过。4-溴哒嗪是一种重要的哒嗪衍生物，具有广泛的应用前景。

然而，4-溴哒嗪的合成困难，市场价格昂贵，缺乏相关文献报道和专利。为了克服这些问题，本发明提供了一种廉价、易得的3，6-二氯哒嗪为原料，通过四步反应高产率合成4-溴哒嗪的工业化制备方法。这种方法步骤简单，原料易得，具有较高的工业应用价值。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步详细说明。

(一)、取3，6-二氯哒嗪5.0g放入容器中，搅拌下升温到100°C，使3，6-二氯哒嗪全部溶解，然后向3，6-二氯哒嗪溶液中通入氯气，在100°C下进行反应6h。反应结束后，将反应液倒入石油醚中进行结晶、抽滤和干燥，得到3，4，6-三氯哒嗪白色粉末5.65g，收率92.1%。

(二)、取步骤(一)中制得的3，4，6-三氯哒嗪白色粉末5.0g加入30ml浓度为15%的NaOH溶液中，加热溶解后在100°C下回流8h。反应液加入HCL调pH值为1.0，静置后结晶、抽滤、再用无水乙醇重结晶、再经真空干燥得到3，6-二氯-4-羟基哒嗪淡黄色粉末4.10g，收率91.1%。

(三)、取步骤(二)制得的3，6-二氯-4-羟哒嗪粉末2.0g加入高压反应釜中，先加入30ml无水甲醇充分溶解，然后加入0.8g氢氧化钠和0.1g的10%钯炭催化剂，密封反应釜，通入氢气置换反应釜内的空气，然后继续通入氢气使反应釜内的压力保持在2.0MPa，控制反应温度为40°C，反应6h。反应物进行抽滤，将滤液减压浓缩，再用无水乙醇重结晶、干燥，得到4-羟基哒嗪淡黄色粉末0.76g，收率65.1%。

(四)、取步骤(三)中制得的4-羟基哒嗪0.5g加入2.5g的三溴氧磷中，控制反应温度为80°C，反应1h。将反应液60°C减压浓缩至干，缓慢滴加冰水，彻底淬灭三溴氧磷，加入浓度为25%的浓氨水，将溶液pH值调至8.0，再用氯仿进行萃取，取有机相用无水硫酸镁进行干燥，干燥后进行抽滤，取滤液放入旋转蒸发器，减压蒸出氯仿，然后进行硅胶柱层析，使用石油醚溶剂洗脱，收集流出液进行减压蒸馏，再用环己烷重结晶，干燥，得到4-溴哒嗪淡黄色粉末0.48g，收率为58.2%，纯度为98.5%。

对产物进行400兆核磁共振确认为4-溴哒嗪，其IHNMR谱图在4-溴哒嗪H NMR谱图中，IHNMR (400 MHz ,DMSO )，δ: 9.495 ( M，IH，)； 9.133 (M, IH,) ;8.11 (Μ, 1Η)。