如何制备拉米夫定酸?

拉米夫定是一种新的核苷类抗病毒药，适用于慢性乙型肝炎。它能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。关于拉米夫定的文献很多，主要集中在合成路线和异构体拆分方面。涉及拉米夫定的杂质控制方面，最新版的USP34拉米夫定质量标准中的规定为：相对保留时间为0.4的杂质限度为0.3%，相对保留时间为0.9的杂质限度为0.2%，其他单个杂质限度为0.1%。对相对保留时间0.9的杂质做了说明，而对相对保留时间0.4的杂质并未有专门的论述和规定限度；英国药典2012版拉米夫定虽然对拉米夫定中可能含有的杂质进行了说明，但是在标准中仅以自身对照法对相对保留时间为0.36和0.91的杂质进行了限度控制，分别为主成分对照溶液的0.3%和0.2%。BP2012拉米夫定的质量标准(BritishPharmacopoeiaVolumeI&II，Lamivudine(Ph.Eur.monograph2217；Liquidchromatography(2.2.29)中指出拉米夫定产物中含有杂质A即(2R,5S)?5?(4?氨基?2?酮嘧啶?1(2H)?基)?1,3?氧硫杂戊环?2?羧酸(简称：拉米夫定酸)。

在现有技术中，通过将六甲基二硅氮烷、胞嘧啶与(2R，5S)?((1R，2S，5R)?2?异丙基?5?甲基环己基)5?乙酰氧基?1,3?氧硫杂戊环?2?甲酸酯在溶剂中反应，得到5S?胞嘧啶?1’?基?1,3?氧硫杂环戊烷?2?羧酸?(1’R，2’S，5’R)薄荷酯，然后与磷酸盐、硼氢化钠反应，得到所述拉米夫定粗产物。现有技术中合成的拉米夫定粗产物中通常含有杂质A[即(2R,5S)?5?(4?氨基?2?酮嘧啶?1(2H)?基)?1,3?氧硫杂戊环?2?羧酸(简称：拉米夫定酸)]，该杂质难以通过分离或提纯方法(例如通过重结晶法)从产物中除去。因此控制拉米夫定粗产物中杂质A拉米夫定酸的含量成为目前的一个难题。

如何制备拉米夫定酸？

要制备拉米夫定酸，首先在250ml圆底烧瓶中加入甲醇?水溶液(1:1)100ml，然后加入25%氢氧化钠水溶液50ml。接下来，加入5S?胞嘧啶?1’?基?1,3?氧硫杂环戊烷?2?羧酸?(1’R,2’S,5’R)薄荷酯(CME)20g，并在25℃条件下搅拌反应5小时。待溶液澄清后，停止反应，用二氯甲烷进行萃取，除去有机相，收集水相。然后，在0～5℃的条件下，用稀盐酸溶液调节PH值至3～4，并搅拌约20分钟。接着，析出淡白色固体，抽滤，用水洗涤，干燥后重结晶，最终得到白色结晶性粉末拉米夫定杂质A，即：4?氨基?1?(2R,5S)?2?(羟甲基?1,3?氧硫杂环?5?基)嘧啶?2(1H)?酮(简称：拉米夫定酸)，其HPLC纯度超过98%。

主要参考资料

[1] CN201210231945.5拉米夫定的制备方法