本文将介绍1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在药物合成和有机化学领域的应用具有重要意义。

简介：1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮是合成吉米沙星支链等化合物的重要中间体。吉米沙星属于新喹诺酮类抗菌药，对耐甲氧西西林的金黄葡萄球菌和关键呼吸系统病原菌(如流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉菌和肺炎球菌)有良好疗效，并具有疗效好、毒副作用小的优点。目前，国内已初步探索了吉米沙星母核的合成工艺，但对支链的合成及各中间体的合成报道较少。因此，研究1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮的合成工艺具有重要意义。

合成：

1. 1997年Chang Yong Hong等首次报道了1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮的合成工艺。2005年，刘雁等人对该工艺进行了改进，他们以甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，并与丙烯腈进行加成反应，随后对氨基进行BOC保护，最后在乙醇钠存在下进行Dieckmann环化反应，最终得到1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮。该反应的收率为44%，经分析发现主要是迈克尔加成反应的收率较低。

1.1 (2-氰基-乙基氨基)乙酸乙酯(Ⅰ)的合成

将0.05 mol甘氨酸乙酯盐酸盐溶解在80 mL蒸馏水中,加入氢氧化钾的水溶液,使溶液pH=8.在55 ℃下加热并搅拌,向反应溶液中加入6.63 g丙烯腈, 反应6 h.分出有机层,水层用乙醚萃取,萃取液与上述分出的有机层合并,合并的有机层用无水硫酸镁干燥、过滤,减压浓缩滤液,除去溶剂.减压精馏残余物(126～128 ℃/133 3 Pa)得无色透明液体 4.73 g,收率:60.6%,气相色谱检验纯度:97%。

1.2 4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮(Ⅱ)的合成

1.2.1 氨基保护

将6 g(Ⅰ)溶解在146 mL烷-水(1∶1 )中,将形成的溶液置于250 mL的烧瓶中.向其中加入9 g二叔丁氧羰基二碳酸酯,在室温下搅拌混合物17 h, 反应过程中用NaOH调节溶液pH=8～9.反应完成后用无水硫酸镁干燥、过滤,浓缩反应溶液,收率:75.4%。

1.2.2 合环反应合成(Ⅱ)

上步产物用38 mL氯仿稀释,加热回流下加入4.8 g乙醇钠固体,继续回流反应1.5 h。浓缩反应液,残余物用50 mL水稀释,再用二氯甲烷洗涤。分出有机层, 水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层,并用无水硫酸镁干燥、过滤,减压精馏残余物(140～142 ℃/933 Pa)得无色透明液体,收率:66%,气相色谱检测纯度91%。

2. 崔涛等人以甘氨酸和丙烯腈为原料，经过迈克尔加成反应、酯化反应、氨基保护以及Dieckmann环合等4步反应，制备了1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮，总收率66.4%。对关键的Michael加成和Dieckmann环合反应条件进行了优化，得到较佳反应条件:①迈克尔加成反应:丙烯腈与甘氨酸的摩尔比为1.1∶1，反应温度30℃，反应时间12 h;②环化反应:以甲苯为溶剂，1.3 mol的甲醇钠作碱，反应温度80℃，反应时间2 h。具体步骤为：

2.1 (2-氰基-乙基氨基)乙酸(2)的合成

将甘氨酸7.50 g(0.10 mol)和75 m L水投入到反应瓶中，在低于30℃和快速搅拌下，缓缓滴加30% NaOH(0.10 mol)溶液，滴毕后在该温度下搅拌 30 min。滴加1.1 mol的丙烯腈，在滴加过程中保持反应液温度低于30℃，滴加完毕后，反应液在室温搅拌12 h。减压下将过量的丙烯腈和大部分的水蒸发除去，当有大量白色固体析出时，停止旋蒸。加入无水乙醇400 mL和7.5 g(0.1 mol)乙酸，加热，使其完全溶解，冷却至室温，析出大量白色针状结晶， 过滤，干燥，得产品12.8 g，收率100%。

2.2 1N-Boc-(2-氰基-乙基氨基)乙酸甲酯(4)的合成

采取12.9克(0.10摩尔)的(2-氰基-乙基氨基)乙酸溶解在甲醇中，并缓慢滴加8.3毫升(0.155摩尔)浓硫酸（96%）。

反应液滴加完毕后，升温至回流温度，在该温度下反应6小时。进行薄层检测以确保原料完全消失，且基本无二酯产品生成，然后减压蒸馏出溶剂甲醇。残留物冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，再用二氯甲烷进行萃取并进行无水硫酸钠干燥有机相，最后通过过滤得到化合物(3)。将化合物(3)的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应，加入25.3克(0.25摩尔)三乙胺，在冰浴条件下搅拌30分钟后，滴加34.5克(0.163摩尔)的二叔丁氧羰基二碳酸酯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后自然升至室温，在该温度下搅拌2小时，加入200毫升水，分出有机相，再经无水硫酸钠干燥，回收溶剂二氯甲烷，经减压蒸馏得到无色油状液体18.8克，收率为77.7%。

2.3  3-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-4-吡咯烷酮(5) 的合成

将化合物(4)溶解在干燥的100 m L甲苯中，快速搅拌下加入甲醇钠5.66 g(0.105 mol)，升温至80℃，在该温度下反应3 h。反应中析出大量固体，冷却至5℃。过滤，将滤饼悬浮在1 mol/L盐酸溶液中，在25℃下搅拌2 h。冷却至5℃，过滤用少量冰水洗涤，真空干燥，得到白色产品16.3 g， 收率85.5%。

参考文献：

[1]崔涛,刘志达,黄龙江. 1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮的合成工艺研究 [J]. 应用化工, 2013, 42 (06): 1081-1083+1088. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2013.06.025

[2]刘雁,杨林,高忠良等. 4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮的合成 [J].河南工业大学学报(自然科学版), 2005, (04): 28-31. DOI:10.16433/j.cnki.issn1673-2383.2005.04.008