如何合成5-氮杂吲哚？

本文将介绍5-氮杂吲哚的合成方法，旨在为相关研究人员提供参考依据。

背景：氮杂吲哚是精细化工产品的重要中间体，在医药、食品、农药、日用化学品等领域有着广泛的用途。吲哚类衍生物的合成也是有机化学领域的一个热点。尽管已经有许多高效的合成吲哚衍生物的方法，但由于氮杂吲哚在结构上与吲哚有所不同，因此一些经典的合成吲哚的方法并不适用于氮杂吲哚的合成。在氮杂吲哚类化合物中，5-氮杂吲哚更难合成，许多经典的合成吲哚环的方法以及合成其他氮杂吲哚的方法都不能很好地合成5-氮杂吲哚。因此，有必要对5-氮杂吲哚的合成工艺进行研究。

合成：

1. 方法一：

使用4-氨基-3-溴吡啶（或4-氨基-3-氯吡啶、4-氨基-3-碘吡啶）作为原料合成5-氮杂吲哚。例如，Blaazer等人利用4-氨基-3-溴吡啶经过钯催化的Stille反应，然后在酸性条件下进行成环反应，成功合成了5-氮杂吲哚。然而，该方法存在反应时间长、成本高、收率低等不足之处，需要约30小时反应时间，两步总收率仅为59.6%。而Whelligan D K等人则首先将乙氧基乙炔与4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂硼烷反应，然后再与4-氨基-3-溴吡啶反应，最终得到了5-氮杂吲哚。

2. 方法二：

利用3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶作为起始原料，采用Leimgruber-Batcho的吲哚合成法来合成5-氮杂吲哚。例如，Dormoy等人使用Leimgruber-Batcho的吲哚合成法，首先通过与DMA、三吗啉甲烷、原甲酸乙酯等反应生成烯胺，然后进行雷尼镍催化加氢还原得到5-氮杂吲哚。然而，该方法存在产生甲醇、沸点低导致反应温度降低、反应不完全以及需要大量雷尼镍催化剂等缺点。戴立信等人也采用Leimgruber-Batcho的吲哚合成法，相对于其他方法来说，该方法操作步骤较长，且需要使用钯碳，生产成本较高。

3. 方法三：

以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，然后在铁/醋酸水溶液体系中还原，即得到5-氮杂吲哚。该反应时间短，只要反应1h左右，收率较高，两步总收率为88.57%。具体实验操作如下：

（1）3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物的合成

在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g (0.02mol)3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，10mL DMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至135℃，回流反应。薄层检测反应，20min反应完全。待反应液冷却后减压蒸出溶剂，然后加入10mL无水乙醇，抽滤，用少量无水乙醇洗涤两次。最后将固体烘干，得到紫红色晶体3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物4.05g，收率为96.89%。

（2）5-氮杂吲哚的合成

在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g(0.014mol)3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的醋酸水溶液(醋酸与水 的体积比为1∶9)，室温条件，搅拌下加入8.5g(0.152mol)还原铁粉。加完之后在室温下搅拌反应0.5h，然后升温至75℃，薄层检测反应，10min 反应完全，待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚微黄色晶体1.55g，收率91.41%。

参考文献：

[1]高兴,衡林森.5-氮杂吲哚的合成工艺研究[J].化学研究与应用,2015,27(04):497-500.