如何合成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯？

在合成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的过程中，选择合适的合成方法至关重要。本文将探讨其合成方法，为该化合物的高效合成提供指导。

简述：3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯是一种关键的精细化工中间体，可用于合成3，5-二甲氧基苯甲醛和3，5-二甲氧基苯甲醇等化合物，进而合成查尔酮类化合物，作为药物合成中间体。这些化合物包括白藜芦醇，一种天然抗氧化剂，具有多种生物活性，如抗衰老、抗肿瘤、心血管疾病治疗、抗氧化、抗菌消炎、增强免疫功能和抗哮喘作用。白藜芦醇可用于预防和治疗动脉粥样硬化、冠心病、缺血性心脏病和高血脂等疾病。

合成：

1. 背景

3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法主要涉及以下几种途径：在碳酸钾存在下，通过3，5-二羟基苯甲酸甲酯与硫酸二甲酯在乙腈中的醚化反应，或者通过3，5-二羟基苯甲酸的酯化和醚化合成，或者通过3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯在丙酮中的反应合成。尽管某些方法的收率较高，但在反应结束后，生成的硫酸甲酯钾盐仍需经过一系列复杂的后处理步骤。此外，许多文献中采用乙醚来萃取3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯，然后通过蒸馏去除乙醚。然而，乙醚并不适合用于工业化生产；3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯在水相中直接甲基化合成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯这一方法存在以下问题：反应需要高温，硫酸二甲酯用量大，导致副产物硫酸盐过多，产品质量较差（熔点范围广），不适合进行工业化生产。

2. 改进

李家祺等人以3，5-二羟基苯甲酸和硫酸二甲酯为原料，在氢氧化钠溶液中水相合成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯。确定了最佳合成条件:在氮气保护下，控制pH值11～13和pH值8～9，n(3，5-二羟基苯甲酸)∶n(硫酸二甲酯)=1.0∶3.6，反应温度20～60～90℃，反应时间4 h，合成出3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯，收率92.6%。具体实验操作如下：

向250 mL三口圆底烧瓶中加入23.2 g3，5-二羟基苯甲酸，50 mL去离子水，搅拌，用氮气排除系统内空气，滴加30%氢氧化钠溶液，待3，5-二羟基苯甲酸溶解后，滴加硫酸二甲酯36.9mL，控温20℃，pH值11～13，反应2 h；然后升温至60℃，滴加氢氢氧化钠溶液，控制p H值8～9，滴加硫酸二甲酯18.5 mL，反应1 h，滴毕，加热至90℃搅拌反应1 h。降至室温，加入500 mL水，静置过夜，析出固体，抽滤，水洗，用甲醇-水重结晶，干燥，得3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯27.2 g，收率92.6%，m.p.41～42℃。IRν(cm-1):3014.0，2956.4，2834.8，1712.7，1594.6，1451.9，1296.6，1201.2，1155.4，1052.7，879.4，756.5，673.6。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.21(d，2H)，6.67(t，1H)，3.93(s，3H)，3.85(s，6H)。

参考文献：

[1]李家祺,陈玉琴,于怡等.3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成[J].山东化工,2021,50(04):8-9+11.DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2021.04.003.