阿戈美拉汀的合成路线及其应用？

阿戈美拉汀是一种具有活性的5-HT2C受体拮抗剂，对于严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍和心血管疾病的治疗具有良好的效果。本文将介绍阿戈美拉汀的合成路线以及其应用。

合成路线一

合成路线一是以（7-甲氧基-1-萘基）乙酸为起始物料。首先，将其与氯化亚砜反应得到酰氯，然后与羟胺反应生成酰胺。接下来，通过氢化铝锂还原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺，最后与乙酰氯缩合得到阿戈美拉汀。

需要注意的是，无取代的酰胺（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺也可以通过三氟乙酸酐脱水得到萘基乙腈，再通过雷尼镍/氢气还原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺，这也是一种合成路线的选择方案。

合成路线二

合成路线二以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始物料。首先，在甲苯和庚酸溶剂回流条件下，与氰基乙酸发生缩合反应得到（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈。然后，在5%钯碳、甲苯和甲基丙烯酸烯丙酯中回流得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。接下来，通过雷尼镍/H2将氰基还原为伯胺，最后与乙酸酐缩合得到目标产物阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀合成路线的难点在于（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈的合成。大多数文献报道，在7-甲氧基-1-四氢萘酮与乙腈缩合时，会得到外型和内型一组异构体，其中外型（exo）占大部分，内型（endo）占小部分。然而，内型才是合成阿戈美拉汀的重要中间体。上述合成路线二采用氰基乙酸替代乙腈，并加入少量催化剂，可以克服该缺点，使该步反应选择性地得到内型。该反应的收率达到90%，产物的化学纯度达到99%。

应用与参考文献

阿戈美拉汀在治疗严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍和心血管疾病方面具有广泛的应用。相关的参考文献包括P-D,Sophie.E,Mohamed的《Bioorganic Medicinal Chemistry》（2008年，16，8839-8348）和J-C 苏维、I 冈萨雷斯布兰科的《CN 101041629 B》。

来源：原料药合成路线汇总