2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉作为一种重要的合成中间体，在化学合成领域中具有广泛的用途。本文将讲述2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，以供参考。

背景：2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉，英文名称：2-Chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline，CAS：23680-84-4，分子式：C10H10ClN3O2，外观与性状：灰白色固体。2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉是合成一系列喹唑啉类α１受体阻滞剂的重要中间体。

合成：

以香草醛为原料,经甲基化、硝化、氧化、还原、环合、氯化、胺化等反应制得2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉。结果及结论该实验方法总收率26%。具体步骤如下：

（1）3,4-二甲氧基苯甲醛的制备 

在一个1000毫升的反应瓶中，加入228克的香草醛，并搅拌加热至熔融。同时滴加3655毫升42.5%的氢氧化钾溶液和180毫升的硫酸二甲酯。滴加完毕后，趁热将混合物倒入1000毫升的烧杯中，自然冷却至室温，然后将其置于冰箱中冷却，使固体析出。将析出的固体置于研钵中，加入114毫升的冰水研磨后过滤，滤饼分别用57毫升的冰水洗涤2次，然后使用无水氯化钙作为干燥剂，进行真空干燥，得到淡黄色固体224克，熔点为41～42℃，收率为90%。

（2）3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的制备 

在一个10000毫升的反应瓶中，首先加入1602毫升的65%硝酸，并使用冰水降温至大约10℃，然后搅拌并加入216克的3,4-二甲氧基苯甲醛。在室温下搅拌10分钟后，再滴加3870毫升的40%氢氧化钠水溶液，滴加完毕后缓慢加入47毫升的PEG400和358克的高锰酸钾。使反应液温度升至40～50℃，保温反应1小时。随后向反应瓶中加入158毫升的95%乙醇，搅拌20分钟，趁热过滤，用热水洗涤滤饼2次，然后将滤液冷却至室温，再使用冰水降温，并用盐酸调节pH至1，使固体析出。过滤后，用冰水洗涤滤饼，直至滤液的pH为4。最后将滤饼烘干，得到淡黄色固体157.5克，熔点为191～193℃，收率为53.3%。

（3）6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮的制备 

5000ml反应瓶中依次加入氯化钠93.6g、水1872ml、铁粉234.6g、盐酸32ml,搅拌下于80～85℃加热反应15min, 加入3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸156g,80～85℃保温反应30min。冰水降温至15℃,滴加35%氢氧化钠溶液466ml。滴毕,将反应液滤过,用热水洗涤滤饼一次,滤液置反应瓶中,室温下加入盐酸调pH至4～5,再加入醋酸109ml和氰酸钠156g,搅拌15min,分批加入氢氧化钠316.6g、活性炭4.7g,升温至80～85℃,搅拌15min,脱色,趁热过滤。滤液冷却析晶,过滤。滤饼置烧杯中,加水至全部溶解,用盐酸调pH至1,析出固体,冷却析晶。过滤,用冰水洗涤2次,滤饼烘干,得类白色固体110.5g,mp.277～280℃,收率：72.4%。

（4）2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的制备 

2000ml反应瓶中依次加入2,4-二羟基-6,7-二甲氧基喹唑啉105g、三氯氧磷579ml、DMF32ml,加热至回流,反应4～4.5h,控制反应液温度90℃以下减压蒸馏出约300ml三氯氧磷,剩余物用800g碎冰溶解,二氯甲烷提取2次1200ml,提取液先用5%碳酸氢钠水溶液洗涤一次,再用水洗一次, 无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠,滤液加入适量活性碳加热至回流脱色15min,减压蒸馏出二氯甲烷,剩余物冷却析晶。过滤,石油醚洗涤滤饼2次,干燥,得淡黄色结晶性粉末95.5g,mp.171～173℃,收率：77.9%。

（5）2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的制备 

2000ml反应瓶中加入2-氯-4-羟基-6,7-二甲氧基喹唑啉94.5g、DMF1158ml,搅拌,待固体全部溶解后,于室温下通氨气8h,停止通氨气后继续搅拌反应2h。减压蒸馏DMF(60℃以下/6～10mmHg),蒸出约一半量的DMF,冰浴冷却下加入1512ml冰水,析出固体。过滤,用冰水洗涤滤饼两次,干燥得淡黄色结晶84g,mp.300℃(分解),收率：96.3%。

（6）2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的精制 

将2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的粗品84g加到168ml甲醇中,加热回流15min,冷却析晶,过滤,干燥,得淡黄色结晶72.6g,mp.301℃(分解),收率：86.4%。

参考文献：

[1]王功霞,张岱州,曲庆美. 2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成 [J]. 齐鲁药事, 2006, (09): 550-551.

[2]徐莉英,张晓菁,金冲. 应用均匀设计考察 2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉合成工艺 [J]. 沈阳药科大学学报, 1997, (02): 58-59+81.