如何检测尼达尼布的有关物质？

尼达尼布是一种重要的药物，因其广泛应用于临床治疗，对其有关物质的检测方法的研究具有重要意义。

简介：尼达尼布(nintedanib)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI),分别于2014年10月、2015年1月及2017年9月被美国FDA、欧洲EMA与原国家食品药品监督管理局批准上市。尼达尼布通过抑制血小板衍生生长因子受体α和β、成纤维细胞生长因子受体1-3、血管内皮生长因子受体1-3与Fms样酪氨酸激酶-3等多个靶点，发挥抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可延缓特发性肺纤维化、系统性硬化病相关间质性肺疾病及具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的进展。

1. 不良反应

尼达尼布说明书列举的常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。但随着临床应用增多，其不良反应报告逐渐增加。

2. 合成

中国药科大学贾本立等用间硝基苯甲酸甲酯和氯乙酸甲酯，混合反应，制得4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯经催化氢化反应、乙酰化反应，与原苯甲酸三乙酯混合反应，制得重要中间体（E）-1-乙酰基-3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧甲酸甲酯；N-甲基对硝基苯胺经氯乙酰化反应、取代反应和催化氢化后，制得N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺；（E）-1-乙酰基-3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧甲酸甲酯和N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺经拼合，合成了尼达尼布药物，其总收率为22%，纯度为99.4%。

3. 有关物质的测定

李正邦等人建立尼达尼布的有关物质测定方法,并进行方法学验证。尼达尼布的有关物质结构如图所示：

方法:采用XBridge RP-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,3.5μm),以甲醇-0.1%三氟乙酸为流动相进行梯度洗脱,流速为1.0 ml·min-1,检测波长为287 nm,柱温为35℃,进样量为10ul。梯度洗脱程序如下表：

结果:主成分与各杂质峰分离度良好，杂质1～4分别在0.1030～1.0304μg·ml－1(r=0.9995)，0.2029～1.0145μg·ml－1(r=0.9997)，0.1999～0.9996μg·ml－1(r=0.9999)，0.2006～1.0029μg·ml－1(r=0.9984)范围内线性关系良好，检测限分别为0.31，0.61，0.60，0.60ng;平均回收率分别为98.3%、99.3%、97.9%、99.8%，ＲSD分别为2.1%、2.1%、3.0%、1.1%。该方法简便，准确，灵敏度高，专属性强，适用于本品有关物质的测定。

参考文献：

[1]陈喆,秦艳,叶岩荣. 尼达尼布致不良反应文献分析 [J]. 中国新药杂志, 2024, 33 (03): 307-312.

[2]刘丽云,赵娜,王琳琳等. 吡非尼酮和尼达尼布药物的研究进展 [J]. 山西化工, 2022, 42 (02): 49-51. DOI:10.16525/j.cnki.cn14-1109/tq.2022.02.017.

[3]李正邦,肖楠楠,方静芽等. 尼达尼布有关物质测定方法的建立 [J]. 中国药师, 2016, 19 (11): 2188-2192.