如何制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯?

2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯是一种重要的医药中间体，可用于合成非布司他，一种治疗高尿酸血症的药物。

制备方法

步骤一、合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯盐酸盐（152A2-20）

将960g DMF加入反应瓶中，然后加入240g (1.965mol) 4-羟基苯甲醛和138g (1.986mol) 盐酸羟胺。将反应瓶放入油浴中，升温至110～120℃，并搅拌6～7小时。反应结束后，将反应液冷却至10～20℃。在压力釜中加入320g (4.320mol) 硫氢化钠一水合物，然后将冷却后的反应液加入压力釜中，密封压力釜。搅拌反应液会自发放热，温度升至约50～80℃，同时压力增至3～5atm。保持在70～80℃下反应6～8小时。反应结束后，将反应液冷却至30～40℃，卸压，将反应液转移至其他反应瓶中，加入约240～250g浓盐酸，保温在30～40℃，减压抽除低沸点物质约3～4小时。然后加入960g无水乙醇，控温不超过60℃，滴加325g (1.975mol) 152B2-00(2-氯乙酰乙酸乙酯)，升温至70～80℃，回流反应约3～4小时。反应结束后，将反应液冷却至5～10℃保温约1～2小时。过滤，收集固体即为152A2-20粗品。将粗品分散于1500g水中，保温在20～30℃打浆约2小时。过滤，用无水乙醇淋洗，收集固体，在65～75℃鼓风烘干，得到152A2-20干品约538g(理论量：589.1g，以4-羟基苯甲醛计)。收率：91.3％。

步骤二、合成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（152A3-00）

将2000g多聚磷酸和1000g浓磷酸加入反应瓶中，控温不超过80℃。然后加入360g (1.201mol) 152A2-20和220g (1.569mol) 乌洛托品。将反应液加热至90～95℃，保温反应3～5小时。反应结束后，将反应液冷却至40～60℃，慢慢加入到6000g冰水混合物中，控温不超过40℃。保持在30～40℃下搅拌约3～4小时。冷却至20～25℃，保温析晶约1小时。过滤，用水淋洗，收集固体即为152A3-00粗品。将粗品加入450g乙醇中，加热至60～70℃，再冷却至0～10℃，保温析晶约2～3小时。过滤，用乙醇淋洗，收集固体，烘干得到152A3-00干品约263g(理论量：349.9g)。收率75.2％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910847104.9 非布司他中间体的制备新方法